[发明专利]一种制备白蛋白紫杉醇纳米粒的方法

说明书

本发明提供了一种制备白蛋白紫杉醇纳米粒的方法，所述方法包括以下步骤：使用膜挤出器，将高压均质后的白蛋白与紫杉醇的纳米乳通过50～220nm孔径的滤膜，挤出纳米乳整粒，然后再蒸发除去溶剂。使用本发明的方法获得的白蛋白紫杉醇纳米粒，其混悬液的平均粒径(光强)为90～120nm，并且粒径范围缩小，从而将其除菌过滤收率从70～80％提高至大于90％；并且本发明提供的白蛋白紫杉醇纳米粒提高了无菌保障的水平。

技术领域

本发明属于生物医药领域。具体地，本发明涉及一种制备白蛋白紫杉醇纳米粒的方法。

背景技术

紫杉醇(Paclitaxel)别名红豆杉醇、泰素、紫素、特素，是从红豆杉属植物的枝叶和树皮中分离得到的一种二萜类化合物，分子式为C₄₇H₅₁NO₂₄，分子量为853.94。紫杉醇是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。美国食品药品监督管理局(Food and drug administration,FDA)于1992年开始批准紫杉醇用于各种癌症的治疗，至今，已有40多个国家批准紫杉醇用于癌症的治疗。

但紫杉醇有一个弱点就是水溶性很差，所以紫杉醇类药物制剂研究的关键技术是解决其在水溶液中的溶解性，目前临床上使用的主要有水针注射剂和冻干粉剂，主要使用有机溶剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremphor EL)进行溶解，由此带来的问题是很容易刺激机体释放组胺，导致过敏。所以在用药之前，患者通常需要皮质激素及抗组胺药的预处理，以减轻过敏反应。这无疑增加了患者的负担。

因此白蛋白紫杉醇纳米粒应运而生，它利用人源白蛋白作为载体，可直接给药，无需用药前皮质激素和抗组胺药的预处理，可以说给患者带来了更好的体验。

如公开日为2015年4月8号，公开号为CN104490847的中国专利中，公开了一种热变性制备白蛋白纳米颗粒的方法，该方法通过加入香草醛或其类似物，在加热条件下通过白蛋白分子间的二硫键、酰胺键以及白蛋白分子与香草醛分子之间形成希夫碱等化学键形成稳定的纳米颗粒，制备过程中不引入任何有机溶剂，安全无毒，但是该方法需加热至120℃，高温可能会改变紫杉烷类药物的结构以及作用特征。

又如公开日为2012年12月5号，公开号为CN102274190的中国专利中，公开了制备紫杉醇白蛋白亚微粒的方法，该方法利用叔丁醇作为乳化剂，将紫杉醇有效包埋于白蛋白，并利用冷冻干燥法去除叔丁醇。由于制备体系中存在糖类物质或者氨基酸类物质作为冻干保护剂，最终得到结构稳定的紫杉醇白蛋白亚微粒。该方法制备工艺简单，安全无毒，可长期存放，但是通过该方法制备的紫杉醇白蛋白亚微粒粒径较大，为300～500nm。

迄今为止，美国生物制药公司赛尔基因研制的紫杉醇白蛋白结合颗粒(Abraxane)是FDA唯一批准上市的紫杉醇的纳米粒冻干粉剂，该制剂采用ABI专利纳米粒白蛋白结合(nab)技术制备，仅有白蛋白和紫杉醇组成，不含有毒溶媒，其适用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗失败后6个月内复发的乳腺癌、晚期或转移性非小细胞癌以及转移性胰腺癌。与Taxol相比，Abraxane中紫杉醇的溶解度得到了显著提高，极大地降低了过敏反应的发生。一项454例患者参加的Abraxane和Taxol随机对照III期临床研究表明，接受Abraxane治疗的病人疗效几乎是Taxol的2倍，而且因Abraxane不含有毒溶媒，用药剂量比Taxol大，可增强抗肿瘤作用。