[发明专利]一种艾维替尼的制备方法

说明书

本发明公开了一种艾维替尼的制备方法，包括以下步骤：A、将2,4‑二氯吡咯并嘧啶与XPhos、Pd₂(dba)₃和3‑氟‑4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯胺溶解于丙醇溶剂中，反应得到中间体I；B、将tBu保护的3‑硝基苯酚溶解于乙醇溶剂中，加入铁粉和氯化铵，得到tBu保护的3‑胺基苯酚；C、将tBu保护的3‑胺基苯酚和二异丙基乙胺溶解于二氯甲烷中，滴加异戊烯酰氯，反应得到中间体Ⅱ；D、中间体Ⅱ在三氟乙酸溶剂中回流，脱tBu保护，得到中间体Ⅲ；E、将中间体I、中间体Ⅲ和二甲基甲酰胺混合反应，得到终产物。该方法操作简单，产率高。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体来说，涉及一种艾维替尼的制备方法。

背景技术

肺癌被分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，其中NSCLC占肺癌发病率的85％，大多数NSCLC患者就诊时已处于不可切除的局部晚期或远端转移。表皮生长因子受体(EGFR)是目前治疗非小细胞肺癌药物领域最受瞩目的靶点之一。已上市的EGFR抑制剂共有三代。第一代EGFR抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼与EGFR不可逆结合，特异性针对EGFR19和21外显子的敏感性突变，但也与野生型EGFR结合，造成腹泻皮疹等毒副作用。使用第一代EGFR 的患者通常在1～2年内产生耐药，其中50％的耐药源于T790M突变。第二代 EGFR抑制剂能与EGFR不可逆结合，但是对T790M突变效果不佳，且仍能与野生型结合产生毒性。第三代EGFR抑制剂奥希替尼于2015年在美国、2017年在中国上市，能够治疗T790M突变引发的耐药。

马来酸艾维替尼是中国自主研发的一种第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，能够特异性地抑制EGFR19和21外显子的敏感突变以及第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂产生的T790M耐药性突变，同时其也是Bruton＇s酪氨酸(BTK)激酶抑制剂。目前艾维替尼已完成II期临床试验，准备申报上市。但目前仅少量文献报道了艾维替尼的制备方法。

发明内容

针对艾维替尼制备的技术问题，本发明提供了一种艾维替尼的制备方法，方法简单，产率高。

为实现上述目的，本发明采用的技术发方案是：

一种艾维替尼的制备方法，包括以下步骤：

A、将2,4-二氯吡咯并嘧啶与XPhos、Pd₂(dba)₃和3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺溶解于丙醇溶剂中，反应得到中间体I；

B、将tBu保护的3-硝基苯酚溶解于乙醇溶剂中，加入铁粉和氯化铵，得到tBu保护的3-胺基苯酚；

C、将tBu保护的3-胺基苯酚和二异丙基乙胺溶解于二氯甲烷中，滴加异戊烯酰氯，反应得到中间体Ⅱ；

D、中间体Ⅱ在三氟乙酸溶剂中回流，脱tBu保护，得到中间体Ⅲ；

E、将中间体I、中间体Ⅲ和二甲基甲酰胺混合反应，得到终产物。

本发明所述的A步骤和E步骤中，均加入Na₂CO₃参加反应。

优选地，所述Na₂CO₃的加入质量与中间体I相同。

本发明所述的A步骤中，在100℃的氮气保护下搅拌反应。

本发明所述的B步骤的乙醇溶剂中含水，且乙醇与水的体积比为1：1。

本发明所述D步骤的三氟乙酸溶剂中含10％的水。

本发明的有益效果在于：本发明优化了反应路线，简化了反应步骤，产率更高，操作更简单，适用于工业化大规模生产。

具体实施方式