[发明专利]磺酰胺衍生物、其药物组合物和应用

说明书

本发明涉及FFA4受体调节相关疾病药物，提供了一种磺酰胺衍生物、其药物组合物和应用，其是由式I表示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶形物中的一种或二种以上，

技术领域

本发明涉及FFA4受体调节相关疾病药物，提供了一种新型的磺酰胺类FFA4受体调节剂及其类似物在治疗或预防糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗，血脂异常，代谢综合征，心血管疾病，骨质疏松，克罗恩病，非酒精性脂肪肝或慢性炎症疾病的应用。

背景技术

脂肪酸受体FFA4为G蛋白偶联受体中的一员，其内源配体为游离不饱和长链脂肪酸。FFA4受体组织分布较广，在脑，肝，肺，小肠，胰腺等都有分布。该受体在多种生理活动中扮演重要作用，FFA4受体受刺激后，会刺激胃肠管分泌多肽类激素，如缩胆囊素和GLP-1，从而调控食欲以及胰岛素分泌，FFA4的刺激还能促进胰岛细胞β的增殖，进而调控和治疗代谢性疾病，如糖尿病。研究表明，FFA4缺陷(p.R270H变异)的小鼠更易得肥胖、脂肪肝、胰岛素抵抗。巨噬细胞上也表达FFA4，当被活化后，可抑制炎症因子的释放，因此有潜力治疗慢性炎症。总体来说，FFA4 与糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗(Walenta E,Akiyama T E,Lagakos WS,et al.A Gpr120-selective agonist improves insulin resistance and chronicinflammation in obese mice[J].Nature medicine,2014,20(8):942.Kang S, Huang J,Lee B K,et al.Ichimura A,Hirasawa A,Poulain-Godefroy O,et al. Dysfunction oflipid sensor GPR120leads to obesity in both mouse and human[J].Nature,2012,483(7389):350.)，血脂异常，代谢综合征(Hara T, Hirasawa A,Ichimura A,et al.Freefatty acid receptors FFAR1and GPR120as novel therapeutic targets formetabolic disorders[J].Journal of pharmaceutical sciences,2011,100(9):3594-3601.)，心血管疾病(Shewale S V,Boudyguina E,Bi X,et al.Role of LeukocyteGpr120in Atherosclerosis Development in Polyunsaturated Fatty Acid DietInduced Atheroprotection in LDLrKO Mice[J]. 2013.)，骨质疏松(Ahn S H,Park S Y,Baek J E,et al.Free fatty acid receptor 4(GPR120)stimulates bone formationand suppresses bone resorption in the presence of elevated n-3fatty acidlevels[J].Endocrinology,2016,157(7): 2621-2635.)，克罗恩病(Tsukahara T,Watanabe K,Hagihara Y,et al.Tu1689 Overexpression of G-Protein-CoupledReceptors 40and 120in the Ileal Mucosa of Patients With Crohn's DiseaseCorrelates With TNF Alpha and Incretin Levels and Clinical Parameters[J].Gastroenterology,2013,144(5): S-822.)，非酒精性脂肪肝(Omega-3polyunsaturatedfatty acids protect human hepatoma cells from developing steatosis throughFFA4(GPR120)[J]. Biochimica et Biophysica Acta(BBA)-Molecular and CellBiology of Lipids, 2018,1863(2):105-116.)或慢性炎症密切相关，因此发现新型FFA4受体激动剂的研究具有重要的药用及研究价值。