[发明专利]一种桥环多环多取代哌啶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种桥环多环多取代哌啶及其制备方法，属于有机合成技术领域。本发明通过将烯胺酮和3‑硝基吡啶盐加在乙腈溶剂中，以对四甲基胍为碱，在60℃的温度下发生Michael加成“诱导”的多级环化串联反应来制备桥环多取代哌啶。本发明开辟了3‑硝基吡啶盐新的反应模式，使其反应位点开发到最多。本发明避免分离中间体，反应完全后，通过过滤或柱色谱即可拿到纯品。本发明具有反应条件温和、操作简单、底物范围广等优点。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种桥环多环多取代哌啶及其制备方法。

背景技术

哌啶及其衍生物是一类重要的生物碱，在生命科学中起着非常重要的作用，许多这类化合物具有很好的生物活性。因此发展更加高效的方法来合成结构多样的这类化合物具有十分重要的研究意义和应用价值。开展这方面的研究，不但丰富了哌啶的种类，同时还为药物筛选提供更多的候选分子。通过文献调研发现，吡啶的去芳构化反应是制备哌啶最直接、最有效的方法之一。但是由于吡啶具有稳定的芳香结构，直接对其进行去芳香化反应有一定的难度。因此，要想打破其芳香结构发生系列化学反应，需要对它们进行预活化。N-烷基活化具有原料廉价易得、制备方便且N-烷基盐比较稳定的特点，因此备受广大化学家的青睐。活化后的吡啶盐具有较强的亲电性，通过与一系列亲核试剂发生加成反应，得到氢化的吡啶。但是，这些反应通常发生在C2-或C4-位，反应相对简单，且具有较差的区域选择性，通常得到C2-和C4-位官能化的混合产物。另外，反应条件比较苛刻，通常需要在非常低的温度下进行。因此，开发新的合成策略用以合成结构新型的复杂多取代哌啶具有很重要的意义。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种桥环多环多取代哌啶及其制备方法，操作简单、反应条件温和、且目标产物容易分离。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

一种桥环多环多取代哌啶，其结构式如下：

其中，R¹为芳基或烷基；R²为烷基。

所述的桥环多环多取代哌啶的制备方法如下：将烯胺酮和3-硝基吡啶盐，在有机溶剂中，碱的存在下，25-100℃反应5分钟至72小时，薄层色谱跟踪反应至完全，反应结束后，通过用布氏漏斗过滤或者柱色谱分离纯化，得目标产物，其反应通式如下：

其中，R¹为芳基或烷基；R²为烷基。

进一步，所述的碱为无机碱或有机碱，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠；有机碱为三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二叠氮双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、四甲基胍(TMG)；优选四甲基胍(TMG)。

进一步，所述的碱的物质的量为烯胺酮的物质的量的2倍。

进一步，所述烯胺酮与3-硝基吡啶盐的摩尔比为1:1-1:4，优选1:2.2。

进一步，所述的有机溶剂为乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙酸乙酯，优选乙腈。

进一步，所述反应温度优选为60℃。

本发明的有益效果：本发明通过将烯胺酮和3-硝基吡啶盐加在乙腈溶剂中，以四甲基胍为催化剂，在60℃的温度下发生Michael加成“诱导”的环化串联反应来制备复杂桥环多环多取代哌啶。本发明开辟了3-硝基吡啶盐新的反应模式，通过和烯胺酮反应，使其反应位点开发到最多(5个)，生成了一种结构新颖、具有多环桥环复杂结构的多取代哌啶化合物。本发明中间产物不需分离纯化，且目标产物容易分离；操作简单、反应条件温和、反应时间短，收率高达95％。

附图说明