[发明专利]一种包含缬沙坦和AHU377的三钠盐超分子复合物的新晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及[3‑((1S，3R)‑1‑联苯‑4‑基甲基‑3‑乙氧基羰基‑1‑丁基氨甲酰基)丙酸‑(S)‑3’‑甲基‑2’‑(戊酰基{2”‑(四唑‑5‑基)联苯‑4’‑基甲基}氨基)丁酸]三钠盐水合物的创新晶型，新晶型的制备方法，包含这些新晶型的药物组合物，及其在治疗或延缓与血管紧张素受体1(AT1)阻断作用和脑啡肽酶(NEP)抑制作用的活性有关的心衰等疾病或病症的恶化或发作中的应用。

技术领域

本发明涉及一种包含缬沙坦和AHU377的三钠盐超分子复合物的新晶型、药物组合物、制备方法和用途。

发明背景

心衰(HF)是临床上重大且日益增加的问题，导致明显的发病率和死亡率，是65岁以上人群入院的主要原因。

人口寿命的延长导致心血管风险因子及疾病的患病率增加，随着急性心肌梗塞(MI)后的存活增加，患上有充血性心力衰竭(CHF)的患者数量逐步增加，例如，高血压等风险因素是慢性心衰常见的预兆的共病；与此同时，已伴随出现由于急性代偿失调心力衰竭(ADHF) 而住院的人数增加。在美国，心衰(HF)影响着570万美国人，其中每年诊断出超过65万以上的新病例，同时住院率上升。

心衰仍是远未解决的医学需要，其年死亡率约为20％，减少死亡率和心血管发病率已籍由在心衰中使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻断剂(血管紧张素转换酶(ACE) 抑制剂及血管紧张素受体阻断剂(ARB))及β受体阻断剂而达成。近十年来，由于RAAS阻断剂的广泛使用和紧急医护的改善，患有射血分数下降心衰(HF-REF)的患者生存率有所提高，其余的死亡率仍旧很高。对射血分数保留心衰(HF-PEF)患者而言，尚无治疗方法证明可有效降低致死率和死亡率，总体而言，用ACE抑制剂和/或ARB进行RAAS阻断的治疗益处是有限的，可能是由以下原因引起：(a)由于ACE抑制作用的不完全或者来源于其他非ACE 路径的血管紧张素II造成的血管紧张素II逃逸；(b)造成心脏疾病和后果的其他神经-激素及其他机制。

商品名为Entresto的超分子复合物已经被美国FDA批准用于射血分数下降心衰的治疗，它包含缬沙坦(一种ARB)和AHU-377(沙库比曲，一种脑啡肽酶抑制剂)。

缬沙坦阻断血管紧张素II1型受体(AT1)，该受体存在于血管平滑肌细胞和分泌醛固酮的肾上腺皮质球状带细胞，无阻断AT1时，血管紧张素直接引起血管收缩和肾上腺分泌醛固酮，醛固酮作用于远端肾小管促进钠的重吸收，进而增加细胞外液(ECF)体积，因此阻断 AT1可引起血管舒张和ECF体积降低。

AHU-377是一个前药，通过酯酶脱乙基活化成沙库曲拉(LBQ657)，AHU-377抑制脑啡肽酶，该酶是一种可水解利钠肽、缓激肽、肾上腺髓质素等血管活性肽的中性内肽酶。因此， AHU-377可提高这些肽类的水平，引起血管舒张和通过钠排泄降低ECF体积。

Entresto是全新创新药(first-in-class)，是一种血管紧张素受体和脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，具有独特的作用机制，可降低衰竭的心脏的应变，利用机体的自然防御抵抗心衰，同时发挥作用增强促尿钠排泄的和其他内源性的血管活性肽类的水平，并抑制RAAS。

此外，除了其它物理和机械性质外，药物的结晶度会影响溶解度、溶出速率、硬度、可压性和熔点，这些性质反过来可能对药物的生产和效用产生影响，因此化学和治疗的技术领域中药物晶型的鉴别及其可被重复制备的方法是现在所需要的。

虽然US8877938B2已经报道了包含缬沙坦和AHU-377的超分子复合物存在一种三钠盐半五水合物的晶型(称为“专利晶型”)，但是，包含缬沙坦和AHU-377的超分子复合物的新晶型，尤其是具有较优的药理活性且适于成药的稳定的新晶型，及简便的制备方法仍是迫切需要的。

发明内容

本申请依据35U.S.C.§119(e)要求于2014年12月8日提交的临时申请号62/089,225 的优先权，该申请通过引用整体合并于此。