[发明专利]一种克立硼罗中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种克立硼罗中间体的制备方法，克立硼罗中间体具有式Ⅳ所示结构，该制备方法包括：在第一有机溶剂和第一碱的存在下，将式Ⅰ化合物和对氟苯腈进行接触反应，得到式Ⅱ化合物；在第二溶剂的存在下，将式Ⅱ化合物和碱金属硼氢化物进行接触反应，得式Ⅲ化合物；在第三有机溶剂和催化剂的存在下，将式Ⅲ化合物和溴代试剂进行接触反应，得到式Ⅳ化合物；本发明的制备方法用反应原料对氟苯腈作为一个邻位位阻基团，省去了保护基的使用，提高溴代反应选择性，工艺成本低，原料价格便宜，能够更好的应用于工业化生产。

技术领域

本发明属于制药技术领域，更具体地，涉及一种克立硼罗中间体的制备方法。

背景技术

湿疹是由多种内外因素引起的过敏性炎症性皮肤病，以皮损对称分布、多形损害、瘙痒剧烈、有渗出倾向、反复发作等为显著特征。本病缠绵难愈，临床治疗棘手，对患者的身心健康造成了较大影响。

目前，西医学以抗组胺类药物、糖皮质激素以及收敛、保护制剂等对症治疗为主，此类药物虽可控制症状，但停药后易复发，且长期、反复、大面积使用可引起患儿局部毛细血管扩张、皮肤色素沉着等不良反应。克立硼罗为非激素类药物，具有使用方便、不良反应小、复发率低等优势，并且具有较高的临床应用价值。

为了更好的制备克立硼罗，人们对克立硼罗中间体的合成进行了广泛的研究；例如，如式1和式2分别示出的两种克立硼罗中间体的合成路线；其中，式1所示的方法所用的反应原料2-溴-5-羟基苯甲醛的价格昂贵，增加了克立硼罗中间体的制备成本；式2所示的方法，2-溴-5-羟基苯甲醛制备过程中的溴代反应的选择性低，收率低。

发明内容

本发明的目的是提供一种克立硼罗中间体4-4-溴-3-(羟基甲基)苯氧基)苄甲腈的制备新工艺，该制备方法使用价格低廉的间羟基苯甲醛为原料，反应步骤短，选择性高，适合工业化生产。

为了实现上述目的，本发明提供一种克立硼罗中间体的制备方法，其特征在于，所述克立硼罗中间体具有式Ⅳ所示结构，

该制备方法包括如下步骤：

(1)在第一有机溶剂和第一碱的存在下，将式Ⅰ所示化合物和对氟苯腈进行接触反应，得到式Ⅱ所示化合物；

(2)在第二溶剂的存在下，将所述式Ⅱ所示化合物和碱金属硼氢化物进行接触反应，得式Ⅲ所示化合物；

(3)在第三有机溶剂和催化剂的存在下，将所述式Ⅲ所示化合物和溴代试剂进行接触反应，得到式Ⅳ所示化合物；

本发明的技术方案具有如下优点：

(1)本发明的制备步骤短，整个过程中未使用任何保护基，原料间羟基苯甲醛价格低廉，而现有技术中使用的2-溴-5-羟基苯甲醛价格昂贵。

(2)本发明的制备方法收率高，溴代反应选择性高，未检测到苯氧基的邻位溴代物，而现有技术路线2-溴-5-羟基苯甲醛的制备过程中溴代反应选择性低，收率低。

(3)本发明的制备方法用反应原料对氟苯腈作为苯氧基的一个邻位位阻基团，省去了保护基的使用，提高溴代反应选择性，工艺成本低，原料价格便宜，能够更好的应用于工业化生产。

本发明的其它特征和优点将在随后具体实施方式部分予以详细说明。

附图说明

通过结合附图对本发明示例性实施方式进行更详细的描述，本发明的上述以及其它目的、特征和优势将变得更加明显，其中，在本发明示例性实施方式中，相同的参考标号通常代表相同部件。