[发明专利]一种3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法

说明书

本发明提供了一种3‑甲酰基‑2‑硝基苯甲酸甲酯的合成方法，首先将3‑甲基‑2‑硝基苯甲酸甲酯与氯气发生取代反应得到3‑（二氯甲基）‑2‑硝基苯甲酸甲酯；3‑（二氯甲基）‑2‑硝基苯甲酸甲酯再在相转移催化剂的作用下与氯化锌水溶液发生水解反应得到3‑甲酰基‑2‑硝基苯甲酸甲酯。本发明提供的3‑甲酰基‑2‑硝基苯甲酸甲酯的合成方法原料廉价易得，合成产生的废水中基本无有机物，只有少量无机盐，易于处理。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法。

背景技术

尼拉帕尼Niraparib(结构式1)是一种口服PARP抑制剂，主要针对的是BRCA1/2基因突变的癌症，开发用于卵巢癌和乳腺癌，2017年获得美国FDA批准上市。

3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯(结构式2)是合成药物尼拉帕尼的一个重要中间体，文献介绍主要路线有以下几种：

中国专利CN106496187A报道路线1以3-甲基-2-硝基苯甲酸为起始原料，通过与甲醇在酰氯的条件下酯化得到化合物3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯，3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯在过氧苯甲酰与NBS的CCl₄溶液中加热回流12小时，溴化得化合物3-溴甲基-2-硝基苯甲酸甲酯。3-溴甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与乙腈及N-甲基吗啉-N-氧化物水溶液氧化得到产品。该路线用到昂贵的溴化剂和氧化剂，原料成本偏高。

美国专利US20100324043A1报道路线2以3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯为起始原料，第一步与原料N,N-二甲基二甲缩醛进行缩合，第二步用高碘酸钠进行氧化得到产品，原料N,N-二甲基二甲缩醛和高碘酸钠也都是价格昂贵，成本偏高。且第一步用溶剂为DMF,反应结束后需要水洗去除溶剂，产生大量高COD废水。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法。

实现本发明上述目的的技术方案是：一种3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：

(1)3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与氯气发生取代反应得到3-(二氯甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯；

(2)3-(二氯甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯在相转移催化剂的作用下与氯化锌水溶液发生水解反应得到3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯；具体反应式如下：

优选的，所述步骤(1)中采用紫外光源照射催化。

优选的，所述步骤(1)中3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与氯气的摩尔比为1：2～10；进一步的，所述步骤(1)中3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与氯气的摩尔比为1：2～4。

优选的，所述步骤(1)中使用的溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷。

优选的，所述步骤(1)中3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与溶剂的质量比为1：2～20；进一步的，所述步骤(1)中3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与溶剂的质量比为1：6～12。

优选的，所述步骤(2)中使用的相转移催化剂选自四丁基溴化铵，四丁基氯化铵，四丁基硫酸氢铵或苄基三乙基氯化铵。

优选的，所述3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法中，3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与相转移催化剂、氯化锌的摩尔比为1：0.01～0.1：0.1～0.5；进一步的，所述3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法中，3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与相转移催化剂、氯化锌的摩尔比为1：0.03～0.05：0.15～0.3。