[发明专利]氟取代的2-氨基噻唑-5-芳香族甲酰胺的用途

说明书

本申请涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体或者包含所述式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、活性代谢物、晶体、立体异构体、互变异构体或几何异构体的药物组合物在制备预防或者治疗与酪氨酸激酶相关的疾病的药物中的用途。

技术领域

本申请属于药物化学领域，具体涉及一种氟取代的2-氨基噻唑-5-芳香甲酰胺用于治疗和预防疾病和病症或其药物组合物在与酪氨酸激酶相关的疾病(例如免疫性疾病、肿瘤和神经疾病等疾病)中的预防或者治疗用途。

背景技术

蛋白激酶是一类催化蛋白质磷酸化，从而改变其底物活性或与其他蛋白结合能力的酶。激酶信号通路为最常见的可逆翻译后修饰形式，控制着细胞功能的许多方面。蛋白激酶异常活化是恶性肿瘤的主要标志，包括细胞增殖、存活、运动和代谢的改变，以及血管增生和逃避抗肿瘤免疫反应等疾病。

1.BCR-ABL

大量研究已经证实Bcr-Abl酪氨酸激酶在慢性粒细胞白血病(CML)发病机制中的作用。Nowell和Hungerford已报道22号染色体缩短与CML的关系。随后Rowley证明这条染色体，即费城染色体(Ph)，是9号染色体和22号染色体长臂之间相互易位的结果。这种易位导致9号染色体的Abl致癌基因与22号染色体的断点簇区域(Bcr)序列融合，产生嵌合的Bcr-Abl基因。Abl上游的Bcr序列在Bcr-Abl融合蛋白中的融合导致了构成激酶的激活。Bcr-Abl融合蛋白被分类为酪氨酸激酶，并成为药物作用的靶点。因此，Bcr-Abl抑制剂为新的靶向治疗小分子药物的开发铺平了道路。伊马替尼(Imatinib),博舒替尼(Bosutinib),达沙替尼(Dasatinib),尼洛替尼(Nilotinib),拉多替尼(Radotinib),和帕纳替尼(Ponatinib)已被批准用于治疗慢性粒细胞白血病嗜酸性粒细胞增多综合征、骨髓增生/骨髓增生性肿瘤、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病/淋巴细胞淋巴瘤。

尽管这些药物提高了肿瘤患者的生存率，同时这些药物也带来了严重不良反应，如严重的腹泻。这一问题尤其体现在胃和上消化道，因为口服后该部位的药物浓度较高。在该药物浓度下，选择性差的酪氨酸酶抑制剂(TKIs)能抑制胃肠道中大量表达的蛋白激酶，导致严重的常见剂量相关的毒性反应。

2.BTK

Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)是一种非受体激酶，已经被证实为X-连锁无丙种球蛋白血症的遗传因素。BTK在致癌信号中起到了至关重要的作用，该信号对于许多B细胞恶性肿瘤的白血病细胞的增殖和生存有重要作用。因此，BTK是开发B细胞恶性肿瘤小分子抑制剂的关键靶点。

近年来，这种激酶的小分子抑制剂在动物模型和临床研究中表现出了良好的抗肿瘤活性。例如依鲁替尼(ibrutinib)于2013年被批准用于套细胞淋巴瘤的治疗，2014年批准用于慢性淋巴细胞白血病的单一治疗。阿卡拉布替尼(Acalabrutinib)已于2017年批准用于口服治疗套细胞淋巴瘤。依鲁替尼和阿卡拉布替尼是BTK不可逆抑制剂，可与Cys481形成共价键。在目前的适应症中，两种药物很少开发除肿瘤以外的适应症，因其不可逆修饰非靶向亲核物质引起的不良反应太大。