[发明专利]一种抗肿瘤药物瑞博西尼的合成方法

权利要求书

1.一种抗肿瘤药物瑞博西尼的合成方法，包括以下步骤：

(1)将N,N-二甲基丙烯酰胺和溴素以摩尔比为1:1.0～1.5加入溶剂中，发生亲电加成反应，水洗，蒸掉溶剂，得到N,N-二甲基-2,3-二溴丙酰胺；

(2)将步骤(1)中N,N-二甲基-2,3-二溴丙酰胺和碱以摩尔比1:1.0～1.5溶于溶剂中搅拌反应，萃取，蒸掉溶剂，纯化，得到N,N-二甲基丙炔酰胺；

(3)将步骤(2)中N,N-二甲基丙炔酰胺与N-环戊基-5-溴-2-氯-4-氨基嘧啶在催化剂、添加剂、碱和溶剂条件下反应，萃取，蒸掉溶剂，纯化，得到2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，其中N,N-二甲基丙炔酰胺、N-环戊基-5-溴-2-氯-4-氨基嘧啶、催化剂、添加剂和碱的摩尔比为1:0.5～2.0:0.2～1.0:0.2～1.0:1.0～2.0，N,N-二甲基丙炔酰胺与溶剂的比例为1g:2～20mL，添加剂为四甲基乙二胺或N,N-二苯基草酸二酰胺；

(4)将步骤(3)中2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺、4-(6-氨基-3-吡啶基)-1-哌嗪基甲酸叔丁酯、催化剂、碘化钠和碱以摩尔比为1.0～1.5:1.0:0.2～1.0:0.2～1.0:1.0～1.2在溶剂中反应，萃取，蒸掉溶剂，重结晶，得到4-[6-[[7-环戊基-6-[(二甲基)羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-3-吡啶基]-1-哌嗪基甲酸叔丁酯，其中4-(6-氨基-3-吡啶基)-1-哌嗪基甲酸叔丁酯与溶剂的比例为1g:2～20mL；

(5)将步骤(4)中得到4-[6-[[7-环戊基-6-[(二甲基)羰基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-3-吡啶基]-1-哌嗪基甲酸叔丁酯在盐酸溶液中搅拌反应，调节pH至8～9，析出，得到瑞博西尼。

2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶剂包括甲苯或者氯仿；亲电加成反应为：室温下搅拌反应2～4h。

3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)中碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或氨基钠；溶剂为四氢呋喃或甲苯。

4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)中反应为：室温～所用溶剂的回流温度下反应1～10小时。

5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(3)中催化剂包括氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或者氯化镍；碱为碳酸钾；溶剂为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。

6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(3)中反应为：80～100℃下反应12～24h。

7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(4)中催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜；溶剂为乙醇或二甲基亚砜。

8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(5)中盐酸溶液的溶剂为乙醇或者丙酮。

9.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(5)中搅拌反应为：室温搅拌反应3～8h。