[发明专利]一种抗肿瘤药物瑞博西尼的合成方法

说明书

本发明涉及一种抗肿瘤药物瑞博西尼的合成方法。该方法主要包括：将4‑(6‑氨基‑3‑吡啶基)‑1‑哌嗪基甲酸叔丁酯和2‑氯‑7‑环戊基‑N,N‑二甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑甲酰胺在催化剂作用下反应，萃取，蒸去溶剂，重结晶，将得到的4‑[6‑[[7‑环戊基‑6‑[(二甲基)羰基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑2‑基]‑3‑吡啶基]‑1‑哌嗪基甲酸叔丁酯在盐酸溶液中搅拌反应，制得瑞博西尼。该制备方法操作简单，收率高，反应路线短，三废少，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物的合成领域，特别涉及一种抗肿瘤药物瑞博西尼的合成方法。

背景技术

瑞博西尼(Ribociclib，I)，化学名为：7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-(1-哌嗪)-2-(吡啶基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-[[5-(1-piperazinyl)-2-pyridinyl]amino]-7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide)，分子式：C₂₃H₃₀N₈O，CAS登记号：1211441-98-3。本品为一类新型靶向小分子药物，可选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)的活性，减少乳腺癌细胞系增殖而发挥抗肿瘤作用。临床研究证实，与单用来曲唑治疗相比，瑞博西尼与来曲唑联合用药能延长患者无进展生存期。因此，该药获得FDA的突破性药物认定并于2017年3月13日批准上市，商品名为Kisqali，每日一次口服剂量为600mg(3片，每片200mg)，治疗3周之后停药1周。除单独口服治疗乳腺癌外，瑞博西尼还可以与内分泌治疗药物如来曲唑等合用，显示了协同治疗作用。Ribociclib可与芳香酶抑制剂联合作为初始内分泌类治疗方案，用于绝经后激素受体阳性、人类表皮生长因子受体-2阴性的晚期或转移性乳腺癌女性患者，具有较好的应用前景。

鉴于瑞博西尼临床中对于乳腺癌的有益的治疗效果，因此对其进行合成工艺研究，降低生产成本具有重要意义。

根据瑞博西尼的结构特征和对其进行反合成分析，研究发现，瑞博西尼可以分成N,N-二甲基-2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(II)和5-哌嗪基-2-氨基吡啶(III)两部分(结构式如下所示)(Poratti,M.；Marzaro,G.Third-generation CDKinhibitors:A review on the synthesis and binding modes of Palbociclib,Ribociclib and Abemaciclib,European Journal of Medicinal Chemistry,2019,172,143-153；邓玉晓,任业明孙晋瑞段崇刚林治秘李丹冯光玲，Ribociclib琥珀酸盐合成路线图解,中国新药杂志,2019,28(6):677-682)。其中N,N-二甲基-2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-6-甲酰胺(II)是合成瑞博西尼的关键中间体。

目前文献报道的N,N-二甲基-2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(II)合成方法主要有四种：