[发明专利]一种抗肿瘤药物瑞博西尼中间体的合成方法

权利要求书

1.一种瑞博西尼中间体的合成方法，包括以下步骤：

(1)将N,N-二甲基丙烯酰胺和溴素以摩尔比为1:1.0～1.5加入有机溶剂中，进行亲电加成反应，有机层水洗，除去有机溶剂，得到N,N-二甲基-2,3-二溴丙酰胺，其中N,N-二甲基丙烯酰胺与有机溶剂的比例为30～45g:200～250mL；

(2)将步骤(1)中N,N-二甲基-2,3-二溴丙酰胺与碱以摩尔比1:1.0～1.5在溶剂中搅拌反应，萃取，除去溶剂，重结晶，得到N,N-二甲基丙炔酰胺，其中N,N-二甲基-2,3-二溴丙酰胺与溶剂的比例为40～52g:200～250mL；

(3)将步骤(2)中N,N-二甲基丙炔酰胺、N-环戊基-5-溴-2-氯-4-氨基嘧啶、催化剂、添加剂和碱以摩尔比1:0.5～2.0:0.2～1.0:0.2～1.0:1.0～2.0在溶剂中反应，萃取，除去溶剂，重结晶，得到瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，其中N,N-二甲基丙炔酰胺与溶剂的比例为1g:2～20mL；添加剂为四甲基乙二胺或N,N-二苯基草酸二酰胺。

2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(1)中有机溶剂为甲苯或者氯仿；亲电加成反应温度为室温，亲电加成反应时间为2～4h。

3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)中碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或者氨基钠；溶剂为四氢呋喃或甲苯。

4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)中搅拌反应温度为室温～所用溶剂的回流温度，搅拌反应时间为1～10h。

5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(3)中催化剂包括氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或氯化镍。

6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(3)中碱为碳酸钾；溶剂为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。

7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(3)中反应温度为90～100℃，反应时间为12～24h。