[发明专利]一种抗肿瘤药物瑞博西尼中间体的合成方法

说明书

本发明涉及一种抗肿瘤药物瑞博西尼中间体的合成方法。该方法包括：将N,N‑二甲基丙烯酰胺和溴素进行亲电加成反应得到N,N‑二甲基‑2,3‑二溴丙酰胺，然后在碱性条件下脱溴制得N,N‑二甲基丙炔酰胺，最后与N‑环戊基‑2‑氯‑5‑溴‑4‑氨基嘧啶在催化剂作用下反应制得。该方法制备过程操作简单，收率高，反应路线短，三废少，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物中间体合成领域，特别涉及一种抗肿瘤药物瑞博西尼中间体的合成方法。

背景技术

瑞博西尼(Ribociclib，I，结构如下)由诺华制药公司研发，是一种选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂，其可显著延长绝经后妇女雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者的无进展生存期。2017年3月经美国食品药品监督管理局(FDA)批准其上市，商品名为Kisqali，每日一次口服剂量为600mg(3片，每片200mg)，治疗3周之后停药1周，同时每天与芳香化酶抑制药来曲唑等联合使用作为以内分泌治疗为基础的初始方案，用于治疗绝经后女性雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性的晚期或转移性乳腺癌，具有较好的应用前景。

根据瑞博西尼的结构特征和对其进行反合成分析，研究发现，瑞博西尼可以分成N,N-二甲基-2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(II)和5-哌嗪基-2-氨基吡啶(III)两部分(Poratti,M.；Marzaro,G.Third-generation CDK inhibitors:A reviewon the synthesis and bindi-ng modes of Palbociclib,Ribociclib andAbemaciclib,European Journal of Medicinal Chemistry,2019,172,143-153；邓玉晓,任业明孙晋瑞段崇刚林治秘李丹冯光玲，Ribociclib琥珀酸盐合成路线图解,中国新药杂志,2019,28(6):677-682)。其中N,N-二甲基-2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-6-甲酰胺(II)是合成瑞博西尼的关键中间体(如下所示)。

目前文献报道的N,N-二甲基-2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(II)合成方法主要有四种：

方法一：2,4-二氯-5-溴嘧啶(1)与环戊胺(2)反应，生成N-环戊基-5-溴-2-氯-4-氨基嘧啶(3)，而后与丙炔醇(4)在三苯基膦二氯化钯的作用下发生偶联反应得到化合物(5)，在四丁基氟化铵的作用下环合得到化合物(6)，最后经氰化钠和二氧化锰作用下生成化合物(7)，最后与二甲胺反应得到2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(II)，总收率约23％，反应方程式如下。(Brain,C.T.；Cho,Y.S.；Giralde,J.W..；Lagu,B.；Levell,J.；Luzzio,M.；Perez,L.B.；Wang,Y.；Yang,F.Pyrrolopyrimidinecompounds as inhibitors at CDK4/6,WO2011101409,2011)