[发明专利]一种二氢蝶啶酮-磺酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其应用

权利要求书

1.一种二氢蝶啶酮-磺酰胺类衍生物，其特征在于：其结构如通式(I)所示：

其中，R¹为环戊基；

R²为苯氧基、乙氧基、吗啉基；

R³为环丙基。

2.一种二氢蝶啶酮-磺酰胺类衍生物，其特征在于：其具体结构如式29-30、34-35所示：

3.权利要求1至2任一项所述的二氢蝶啶酮-磺酰胺类衍生物的药学上可接受的盐，其特征在于：所述的二氢蝶啶酮-磺酰胺类衍生物与下列酸形成的酸加成盐：所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、柠檬酸、乳酸、丙酮酸、酒石酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、杏仁酸、富马酸、水杨酸或苯基乙酸。

4.权利要求1至2任一项所述的二氢蝶啶酮-磺酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于：以摩尔比为1:0.5-1的式40和式46所示化合物为原料，溶解于有机溶剂中，加入盐酸，于60-120℃加热反应24-72小时；

5.根据权利要求4所述的二氢蝶啶酮-磺酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于：所述式40所示的化合物的制备方法如下：

a.以邻硝基氟苯36为原料，80-120℃下和氯磺酸搅拌反应5-12小时，反应完成后后处理即得中间体37；所述邻硝基氟苯36与氯磺酸的摩尔比为1:1-40；

b.在有机碱存在下，0-10℃下，将中间体37和相应的胺类化合物以摩尔比1:1-2搅拌反应，反应完成后，后处理得到中间体38；所述有机碱选自三乙胺、吡啶、三乙烯二胺、N-甲基吗啉、叔丁醇钾、叔丁醇钠或丁基锂；所述相应的胺类化合物为取代基R3所对应的胺类化合物；

c.将中间体38溶于有机溶剂中，加入相应的试剂，在10-100℃下搅拌反应，反应完成后，后处理得到中间体39；所述有机溶剂为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；所述相应的试剂为取代基R2所对应的化合物；所述中间体38与所述相应的试剂的摩尔比为1:1-5；

d.将中间体39溶于溶剂中，加入催化量的钯碳催化剂，氢气气氛下，加热至20-80℃，搅拌4到8小时，反应完成后得到中间体40；

以上步骤的反应路线如下：

6.根据权利要求4所述的二氢蝶啶酮-磺酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于：所述式46所示的化合物的制备方法如下：

e.将化合物41溶于有机溶剂中，冰浴下滴加二氯亚砜，回流反应，反应结束，后处理即得中间体42；所述化合物41与二氯亚砜的摩尔比为1:1-10；

f.将中间体42溶于溶剂中，加入相应的羰基化合物，冰浴下加入碱性化合物和还原剂，0-30℃下搅拌至原料消失，反应结束后后处理即得中间体43；所述相应的羰基化合物为取代基R1所对应的化合物；所述还原剂选自NaBH 4、KBH 4、NaBH(OAc)₃或NaBH₃CN；

所述中间体42与相应的羰基化合物的摩尔比为1:1-2，所述中间体42与碱性化合物摩尔比为1:1-3，所述中间体42与还原剂的摩尔比为1:0.25-10；

g.将中间体43溶于溶剂中，冰浴下加入2,4-二氯-5-硝基嘧啶及所述碱性化合物，室温下搅拌至原料消失，反应结束后后处理即得中间体44；

所述中间体43、2,4-二氯-5-硝基嘧啶及所述碱性化合物的摩尔比为1:1-3；

h.将中间体44溶于乙酸中并加热至50-70℃，加入还原铁粉，搅拌反应，升温至100℃-110℃继续反应，后处理得中间体45；

所述中间体44与还原铁粉的摩尔比为1:2-20；

i.将中间体45加入至无水DMF中，冰浴下加入1.3当量的碘甲烷及1.3当量的NaH，室温下搅拌反应，反应结束后后处理得中间体46；

其中，步骤f和g的所述碱性化合物选自Na₂CO₃、K₂CO₃、CsCO₃、NaOAc或KOAc。

7.权利要求1至3任一项所述的二氢蝶啶酮-磺酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐作为BRD4蛋白抑制剂在抗肿瘤药物制备中的应用。