[发明专利]一种倍半萜内酯类化合物及其制备方法和在制备防治鼻咽癌的药物中的应用

说明书

本发明公开了一种倍半萜内酯类化合物及其制备方法和在制备防治鼻咽癌的药物中的应用。该倍半萜内酯类化合物的结构式如式(I)所示：本发明提供的倍半萜内酯类化合物具有较高的抗鼻咽癌活性，绝大多数化合物的IC₅₀均在10.0μM以下，尤其地，化合物XF2‑30抗鼻咽癌活性的IC₅₀达到0.40μM。对该化合物的药效评价显示其抑制鼻咽癌细胞增殖、促进癌细胞凋亡、诱导自噬，并且对鼻咽癌细胞的迁移和侵袭均具有明显的抑制作用。在鼻咽癌裸鼠移植瘤实验中，7.5mg/kg剂量下的抑制率达到53％，与阳性对照顺铂(5mg/kg)相当，体内安全性实验也确认了化合物的安全性，可应用于制备防治鼻咽癌的药物。

技术领域

本发明涉及化合物及医药技术领域，特别涉及一种倍半萜内酯类化合物及其制备方法和在制备防治鼻咽癌的药物中的应用。

背景技术

鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma，NPC)是华南以及东南亚地区常见的头颈部肿瘤，其中广东的发病率最高，所以又称“广东癌”。鼻咽癌的发生与EB病毒(Epstein-BarrVirus，EBV)感染、环境因素和遗传因素相关。尽管以顺铂为基础的同期放化疗是鼻咽癌的标准治疗方案，由于鼻咽癌发病位置较隐蔽，超过2/3的鼻咽癌患者在就诊时已经处于局部区域晚期，具有易转移和复发的特点，而顺铂引起的严重副作用使患者治疗依从性差。鼻咽癌是一种高度化学敏感性肿瘤，到目前为止，临床上并没有特异性抗鼻咽癌的药物，均为广谱抗癌药物，包括顺铂、环磷酰胺、氮芥和5-氟尿嘧啶等，所以人们亟需高效低毒的抗鼻咽癌药物。

发明内容

本发明的目的在于克服目前临床上无特异性抗鼻咽癌的药物，且现有为广谱抗癌药物存在严重副作用的缺陷或不足，提供一种半萜内酯类化合物。本发明提供的半萜内酯类化合物具有较高的抗鼻咽癌活性，绝大多数化合物的IC₅₀均在10.0μM以下，尤其地，化合物XF2-30抗鼻咽癌活性的IC₅₀达到0.40μM。对该化合物的药效评价显示其抑制鼻咽癌细胞增殖、促进癌细胞凋亡、诱导自噬，并且对鼻咽癌细胞的迁移和侵袭均具有明显的抑制作用。在鼻咽癌裸鼠移植瘤实验中，7.5mg/kg剂量下的抑制率达到53％，与阳性对照顺铂(5mg/kg)相当，体内安全性实验也确认了化合物的安全性，可应用于制备防治鼻咽癌的药物。

本发明的另一目的在于提供上述倍半萜内酯类化合物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述倍半萜内酯类化合物在制备防治鼻咽癌的药物中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下技术方案：

一种倍半萜内酯类化合物，其结构式如式(I)所示：

其中，R为饱和或不饱和烷基、胺基、卤基、羟基、酯基、苯基、取代苯基或杂环基。

本发明的发明人研究发现，倍半萜内酯部分具有潜在的抗鼻咽癌活性，通过构效关系分析发现，此类化合物的C-6位酯基取代能显著提高化合物的活性，故本发明对倍半萜内酯中化合量较大的麦角内酯Ergolide的C-6位酯基进行合理取代，得到的倍半萜内酯类化合物高效低毒，类药性优异。

本发明提供的倍半萜内酯类化合物具有较高的抗鼻咽癌活性，绝大多数化合物的IC₅₀均在10.0μM以下，尤其地，化合物XF2-30抗鼻咽癌活性的IC₅₀达到0.40μM。对该化合物的药效评价显示其抑制鼻咽癌细胞增殖、促进癌细胞凋亡、诱导自噬，并且对鼻咽癌细胞的迁移和侵袭均具有明显的抑制作用。在鼻咽癌裸鼠移植瘤实验中，7.5mg/kg剂量下的抑制率达到53％，与阳性对照顺铂(5mg/kg)相当，体内安全性实验也确认了化合物的安全性，可应用于制备防治鼻咽癌的药物。