[发明专利]一种恩曲他滨的不对称合成方法

权利要求书

1.一种恩曲他滨的不对称合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）在缚酸剂和溶剂的条件下，L-氯甲酸薄荷酯与偕二卤乙醇缩合，得到偕二卤乙醇光学活性酯；

2）在催化剂的条件下，所述偕二卤乙醇光学活性酯水解，得到乙醛醇光学活性酯；

3）在所述乙醛醇光学活性酯中手性助剂官能团的诱导下，所述乙醛醇光学活性酯与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合，得到反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯；

4）在缚酸剂和溶剂的条件下，所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基L-薄荷碳酸酯经卤化后，得到反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯；

5）在催化剂和溶剂的条件下，所述5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯与硅烷化的5-氟胞嘧啶偶联，得到5S-（5’-氟胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基-L-薄荷碳酸酯；

6）在弱碱和溶剂的条件下，所述5S-（5’-氟胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基-L-薄荷碳酸酯水解脱去手性助剂，得到恩曲他滨；

所述步骤1）中所述缚酸剂为吡啶，所述L-氯甲酸薄荷酯、所述偕二卤乙醇、所述缚酸剂的摩尔比为1∶（1-2）∶（1-3）；所述步骤1）中所述缩合的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃，反应时间为1-5h，第二反应阶段的反应温度为0-50℃，反应时间为2-7h；

所述步骤2）中所述催化剂为四丁基氯化铵，所述偕二卤乙醇光学活性酯、所述催化剂、所述水解的水的重量比为1∶（0.001-0.03）∶（2-5）；所述步骤2）中所述水解的水解温度为70-130℃，水解时间为3-8h；

所述步骤3）中所述缩合的缩合温度为0-120℃，缩合时间为10-36h；

所述步骤4）中所述卤化的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃，反应时间为1-5h，第二反应阶段的反应温度为0-50℃，反应时间为4-18h；

所述步骤5）中所述偶联的偶联温度为50-120℃，偶联时间为4-12h；

所述步骤6）中所述水解的水解温度为0-60℃，水解时间为1-6h。

2.根据权利要求1 所述的恩曲他滨的不对称合成方法，其特征在于，所述步骤4）中所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯、所述卤化中的卤化试剂：所述缚酸剂的摩尔比为1∶（0.3-1）∶（1.8-3）。

3.根据权利要求1 所述的恩曲他滨的不对称合成方法，其特征在于，所述步骤6）中所述5S-（5’-氟胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基-L-薄荷碳酸酯与所述弱碱摩尔比为1∶（1-3），所述5S-（5’-氟胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基-L-薄荷碳酸酯与所述溶剂的质量比为1∶（5-20）。

4.根据权利要求1 所述的恩曲他滨的不对称合成方法，其特征在于，所述步骤6）中所述弱碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种，所述溶剂为甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4 二氧六环中的一种。