[发明专利]一种恩曲他滨的不对称合成方法

说明书

本发明提供一种恩曲他滨的不对称合成方法，该合成方法以L‑氯甲酸薄荷酯为原料，与偕二氯乙醇缩合，然后在催化剂的条件下水解得到乙醛醇光学活性酯，接着在手性助剂诱导下与2,5‑二羟基‑1,4‑二噻烷缩合，得到反式5‑羟基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基‑L‑薄荷碳酸酯，经卤化后与硅烷化的5‑氟胞嘧啶偶联，在弱碱性的条件下脱去手性助剂得到产品恩曲他滨，整个合成过程中所用原料低廉易得，原料利用率高，使得本发明的恩曲他滨的合成成本大大降低，且合成工艺简单，合成条件温和，所得恩曲他滨的收率较高，同时，在合成过程中手性助剂易脱去，产生的三废污染物少，适合恩曲他滨工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种恩曲他滨的不对称合成方法。

背景技术

恩曲他滨(Emtricitabine，FTC)是一种核苷类逆转录酶抑制剂，是由美国GileadScience公司研发的药物，对治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)具有显著的疗效。其化学名称为：(2R,5S)-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1F)-嘧啶酮，其化学结构式如下：

恩曲他滨具有两个手性中心，根据相关文献报道，其合成方法主要包括消旋体拆分法和不对称合成法。采用上述原料可合成出恩曲他滨，但在合成过程中存在以下问题：合成工艺复杂，反应条件苛刻，产品收率较低；原料价格昂贵，且原料利用率低，使其合成成本较高；所用的试剂对人体有害，且容易造成环境污染。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种恩曲他滨的不对称合成方法，以解决现有恩曲他滨合成成本高、产品收率低、工艺复杂、反应条件苛刻、易造成环境污染的问题。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种恩曲他滨的不对称合成方法，包括以下步骤：

1)在缚酸剂和溶剂的条件下，L-氯甲酸薄荷酯与偕二卤乙醇缩合，得到偕二卤乙醇光学活性酯；

2)在催化剂的条件下，所述偕二卤乙醇光学活性酯水解，得到乙醛醇光学活性酯；

3)在所述乙醛醇光学活性酯中手性助剂官能团的诱导下，所述乙醛醇光学活性酯与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合，得到反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯；

4)在缚酸剂和溶剂的条件下，所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯经卤化后，得到反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯；

5)在催化剂和溶剂的的条件下，所述5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基-L-薄荷碳酸酯与硅烷化的5-氟胞嘧啶偶联，得到5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基-L-薄荷碳酸酯；

6)在弱碱和溶剂的条件下，所述5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基-L-薄荷碳酸酯水解脱去手性助剂，得到恩曲他滨。

可选地，所述步骤1)中所述L-氯甲酸薄荷酯、所述偕二卤乙醇、所述缚酸剂的摩尔比为1∶(1-2)∶(1-3)；所述步骤1)中所述缩合的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃，反应时间为1-5h，第二反应阶段的反应温度为0-50℃，反应时间为2-7h。

可选地，所述步骤2)中所述偕二卤乙醇光学活性酯、所述催化剂、所述水解的水的重量比为1∶(0.001-0.03)∶(2-5)；所述步骤2)中所述水解的水解温度为70-130℃，水解时间为3-8h。

可选地，所述步骤3)中所述乙醛醇光学活性酯与所述催化剂的摩尔比为1∶(0.1-1)；所述步骤3)中所述缩合的缩合温度为0-120℃，缩合时间为10-36h。