[发明专利]一种格列齐特中间体的结晶及其制备方法

说明书

本发明涉及一种药物中间体的结晶及其制备方法，具体的涉及一种格列齐特的中间体N‑氨基‑3‑氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的结晶及其制备方法。

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的结晶及其制备方法，具体的涉及一种格列齐特的中间体N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的结晶及其制备方法。

背景技术

格列齐特(Gliclazide)是第二代磺酰脲类口服降糖药物，能有效地降低血糖和改善凝血功能，特别适用于各种亚型的非胰岛素依赖性糖尿病患者，并且副作用小。随着我国人民生活水平的日益提高，糖尿病作为一种富贵病备受关注，研究降糖药物具有非常重要的实际意义。

日本专利(公开号：JP05065270，JP06041073),中国专利(公开号101235011)，文献(Tetrahedron 1991.47(28)，5161-5172)等公开的制备格列齐特的主要工艺如下：

其中，式(I)表示的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐是制备格列齐特的重要中间体。

中国专利200810060128.1和200810061421.X，浙江大学硕士学位论文《格列齐特的合成》(梅光明，2005年)，文献J.Med.and Pharm.Chem.5,819，日本特开平6-41073均报道了式(I)表示的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的制备。但是均没有提及式(I)表示的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的精制、纯化、保存以及用于接下来的反应得到高纯度格列齐特等都存在诸多困难。众所周知，在化学合成工艺中，尤其在工业制造方法中，作为中间体的化合物最好具有高纯度或者能够容易地被分离并精制成为一种容易操作的结晶形式。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的格列齐特中间体式(I)表示的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐纯度不高，不利于工业化的缺陷，而提供了一种格列齐特间体的结晶晶型及其制备方法。本发明的晶型储存稳定性高、易操作、稳定性好、纯度高；且其制备方法简单可靠，节约成本，分离简单，适宜工业上实施。

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种格列齐特的中间体的式(I)表示的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的晶型：

使用Cu-Kα辐射，所述晶型的X-射线粉末衍射在以下2θ角度位置具有衍射峰：10.85、16.23、23.44、24.22、26.60、32.75和44.12处有主峰。

进一步优选地，所述晶型具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱。

进一步优选地，所述晶型在以下2θ角度位置具有衍射峰：10.49、10.85、16.23、19.56、20.23、21.58、23.44、24.22、26.60、29.28、29.82、32.75和44.12处有主峰。

根据本发明的另一个方面，本申请提供了上述格列齐特中间体的式(I)表示的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的晶型的制备方法，其包括以下步骤：

a)将格列齐特中间体式(I)表示的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐粗品用溶剂加热搅拌；

b)冷却析晶，过滤；

c)减压干燥，得格列齐特中间体式(I)表示的N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐的结晶。