[发明专利]一种紫杉烷类天然产物的制备方法

说明书

本发明公开了一种紫杉烷类天然产物的制备方法，所述紫杉烷类天然产物为10‑去乙酰基三尖杉宁碱，包括：7,10‑Di‑Troc‑多西他赛以甲酸溶解，反应完后，加入二氯甲烷稀释，以碳酸氢钠溶液中和至无气泡产生，萃取分液，收集有机相浓缩得到产物I；产物I以DMF溶解，加入2‑甲基咪唑，缓慢滴加TesCl，反应完全后，加水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，有机相经水洗后浓缩得产物II；产物II溶于二氯甲烷中，加入惕格酸和DMAP，滴加DIC，反应结束后反应液抽滤，滤液用二氯甲烷稀释后水洗，浓缩得产物III；产物III经两次浓缩过程后，进行柱层析纯化，浓缩干燥得10‑去乙酰基三尖杉宁碱。本发明各步骤无明显副产物，收率高，产品纯度好，起始物料制备工艺成熟且易得，能进行大量制备。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，尤其是涉及一种一种紫杉烷类天然产物(10-去乙酰基三尖杉宁碱)的制备方法。

背景技术

文献Deacetylation of paclitaxel and other taxanes(Zheng Q Y,Darbie LG,Cheng X,et al..Tetrahedron Letters,1995,36(12)：2001-2004.)报道了以三尖杉宁碱为原料脱去10位乙酰基得到10-去乙酰基三尖杉宁碱的方法，该方法的原料三尖杉宁碱也是红豆杉提取的天然产物之一，是天然紫杉醇中的一个特征杂质。红豆杉枝叶中天然紫杉醇的含量只有万分之几的水平，作为其特征杂质的三尖杉宁碱含量更是低很多，而且三尖杉宁碱与紫杉醇很难分离，所以该原料不易大量获得。

现有技术在制备10-去乙酰基三尖杉宁碱的过程中，多采用以下两种方案进行7,10和2’位羟基的交叉保护。方案Ⅰ，考虑全部用TES作为保护基团时，由于甲酸会使TES脱去，只能选择在脱去Boc以后再进行7,10位羟基的Tes保护，具体方案如下，然而实际进行时由于10位羟基不容易进行Tes保护，第二步反应的目标中间体较难生成，收率很低。其具体的反应过程如下所示：

方案Ⅱ，全部选用Troc作为保护基团时，有两种方法。法1由于2’,7,10-Tri-Troc-Docetaxel在甲酸中溶解度太差，无法直接脱去Boc，反应无法顺利进行。所以只能选择法2，先脱去Boc后，再于2’位引入Troc，具体如下：

法1：

法2：

但是，上述方案Ⅰ和方案Ⅱ进行7,10和2’位羟基的交叉保护时，每步反应都有明显副产物，收率较低。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种紫杉烷类天然产物的制备方法，本方法各步骤无明显副产物，收率高，产品纯度好，起始物料制备工艺成熟且易得，能进行大量制备。

本发明的技术方案如下：

一种紫杉烷类天然产物的制备方法，所述紫杉烷类天然产物为10-去乙酰基三尖杉宁碱，其结构如式(1)所示：

所述制备方法包括以下步骤：

S1：7,10-Di-Troc-多西他赛以甲酸溶解，搅拌反应，反应完后，加入二氯甲烷稀释，以碳酸氢钠溶液中和至无气泡产生，萃取分液，收集有机相浓缩，得到产物I；

S2：产物I以DMF(N,N-二甲基甲酰胺)溶解，加入2-甲基咪唑，低温下搅拌，缓慢滴加TesCl(三乙基氯硅烷)，反应完全后，加水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，有机相经水洗后浓缩得产物II；

S3：产物II溶于二氯甲烷中，加入惕格酸和DMAP(4-二甲氨基吡啶)，滴加DIC(N,N-二异丙基碳酰亚胺)，室温下搅拌反应，反应结束后，反应液抽滤，滤液用二氯甲烷稀释后水洗，浓缩得产物III；