[发明专利]6-氯-3-烷基尿嘧啶的合成方法

说明书

本发明涉及6‑氯‑3‑烷基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：以丙二酸和N‑烷基脲为原料，经过关环反应生成烷基三嘧啶酮；之后烷基三嘧啶酮经氯化生成6‑氯‑3‑烷基尿嘧啶。相比于现有方法，本方法反应温和、成本低廉、不会用到高毒、高沸的三氯氧磷等高成本、高危险原料、利于工业放大生产；同时本方法所得到的化学纯度高、收率好，具有很好的经济效益。

技术领域

本发明涉及药物中间体领域，尤其涉及6-氯-3-烷基尿嘧啶的合成方法。

背景技术

6-氯-3-烷基尿嘧啶作为一种重要的化工或医药中间体被广泛应用，如6-氯-3-甲基尿嘧啶因其被广泛用于合成治疗多种疾病的活性药物分子而广受关注。如用于合成治疗2型糖尿病，幽门螺杆菌引起的胃炎、消化道溃疡、淋巴增生性胃淋巴瘤，细菌及病毒感染，免疫系统相关疾病，癌症等药物。

而6-氯-3-烷基尿嘧啶的合成鲜有报道。已知的有：European Journal oforganic chemistr,(27),5127-5224；2010报道的合成6-氯-3-甲基尿嘧啶的方法。该方法采用丙二酸二乙酯与N-甲基硫脲为原料经过环合和卤代两步反应得到最终产物3-甲基-6-氯尿嘧啶。该方法中原子经济性差，收率低，工业放大成本高，而且用到高毒、高沸的三氯氧磷，不易进行放大生产。

发明内容

本发明克服了现有技术的不足，提供一种以丙二酸和N-烷基脲为原料，通过2步得到6-氯-3-烷基尿嘧啶的合成方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：提供了6-氯-3-烷基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：以丙二酸和N-烷基脲为原料，经过关环反应生成烷基三嘧啶酮；之后烷基三嘧啶酮经氯化生成6-氯-3-烷基尿嘧啶。

作为一种优选方案，具体包括以下步骤：

(1)丙二酸在酸性条件下和N-烷基脲关环反应生成烷基三嘧啶酮；

(2)将烷基三嘧啶酮在有水的条件下和二氯亚砜反应生成6-氯-3-烷基尿嘧啶。

作为一种更优选方案，具体包括以下步骤：

(1)将丙二酸，N-烷基脲加入到醋酸中，混合并加热到65℃以上；之后滴加醋酐，混合并加热到80℃以上；滴加完成后反应2h以上；经后处理后得到烷基三嘧啶酮；

(2)向反应容器中加入烷基三嘧啶酮和二氯亚砜，冷却到0～5℃；滴加水；滴加完成后升温到65℃以上，反应3h以上；经后处理后6-氯-3-烷基尿嘧啶；

作为一种更优选方案，所述步骤(1)中，N-烷基脲为N-甲基脲、N-乙基脲或N-丙基脲的一种。

作为一种更优选方案，所述步骤(1)中，丙二酸与N-烷基脲的摩尔比为1～1.5:1；醋酐与N-烷基脲的摩尔比为1～2:1；醋酸与N-烷基脲的体积重量比为1～5ml:1g。

作为一种更优选方案，所述步骤(1)中，丙二酸，N-烷基脲加入到醋酸后加热到65～80℃；滴加醋酐后加热到80～100℃；反应时间为3～5h。

作为一种更优选方案，所述步骤(1)中，后处理步骤为：将反应液先减压浓缩，之后加入乙醇打浆，最后过滤、洗涤、干燥。

作为一种更优选方案，所述步骤(2)中，二氯亚砜与烷基三嘧啶酮体积重量比为5～10ml:1g；水和烷基三嘧啶酮的摩尔比为1～2:1。

作为一种更优选方案，所述步骤(2)中，滴加完水后升温到65～78℃；反应时间为4～6h。

作为一种更优选方案，所述步骤(2)中，后处理步骤为：将反应液冷却到室温后加入冰水中，之后过滤、洗涤、干燥。