[发明专利]一种索菲布韦中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种索非布韦中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明以N4‑苯甲酰胞嘧啶为起始原料，在催化剂4‑二甲氨基吡啶或三乙胺的作用下与苯甲酸酐于0～50℃下进行化学反应4～16小时，制备式(I)所示的中间体。本发明提及的中间体在制备索菲布韦的过程中，具有良好稳定性，可以精制提纯，进而可以提高索非布韦中间体SFB‑10的收率，提升索非布韦整体反应收率，适合工业化生产。本发明的制备方法具体如下所示：

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种抗丙肝病毒药物索菲布韦中间体的制备方法。

背景技术

索非布韦(又译为索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。还未在中国上市。是FDA批准的2013年最为重磅的药物。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90％；针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89％-95％；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为61％-63％。

现有的技术中，常用N4-苯甲酰胞嘧啶为起始原料，与六甲基二硅氮烷反应，得到N-(2-三甲基硅氧基-1,2-二氢嘧啶-4-基)苯甲酰胺，但该产物在空气中容易和水反应，分解为N4-苯甲酰胞嘧啶，同时，该产品不能通过检测方法准确的检测其纯度，因此导致生产中对该步骤无法监控，造成生产的不稳定性。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种索非布韦中间体的制备方法，该中间体在空气中不会分解，容易得到较纯的中间体，在制备索菲布韦的过程中，具有良好的稳定性，使得索非布韦整体反应收率提高，适合工业化生产。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了N4-苯甲酰胞嘧啶在催化剂4-二甲氨基吡啶或三乙胺的作用下与苯甲酸酐于0～50℃下进行化学反应4～16小时，制备式(I)所示的中间体，反应如下所示：

其中，Bz是苯甲酰基缩写，式(I)所示的索菲布韦中间体的详细结构如下所示：

在一种优选方案中，本发明在制备索菲布韦中间体时，以N4-苯甲酰胞嘧啶为起始原料，在催化剂的作用下与苯甲酸酐在0～50℃进行化学反应，制备式(I)所示的中间体。在不影响本发明效果的情况下，进行化学反应的温度优选为0～20℃，进一步优选为0～10℃，特别优选为0～5℃。

在另一种优选方案中，本发明在制备索菲布韦中间体时，N4-苯甲酰胞嘧啶与苯甲酸酐的摩尔比为1:1.0～1:2.0；在不影响本发明效果的情况下，优选为1:1.0～1:1.5；更优选为1:1.2。例如，N4-苯甲酰胞嘧啶与苯甲酸酐的摩尔比为1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或2.0。

在一种优选方案中，催化剂的质量为N4-苯甲酰胞嘧啶的质量的1％～20％；在不影响本发明效果的情况下，优选为1％～10％；更优选为1％～5％。

在一种更优选方案中，本发明所提及的催化剂为碱性催化剂；在不影响本发明效果的情况下，优选为4-二甲氨基吡啶(DMAP)或三乙胺；更优选为4-二甲氨基吡啶。

本发明在制备索菲布韦中间体时，采用的溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃中的一种或几种；优选为甲苯或二氯乙烷。

本发明在制备索菲布韦中间体时，以N4-苯甲酰胞嘧啶为起始原料，在催化剂的作用下与苯甲酸酐进行化学反应，反应的时间为4～16小时；优选为6～8小时。