[发明专利]二氢青蒿素衍生物在制备抗血管生成药物中的应用

说明书

本发明公开了式I所示的二氢青蒿素衍生物在制备抗血管生成药物中的应用，拓宽了二氢青蒿素衍生物的制药用途。

技术领域

本发明属于化合物的医药用途技术领域，涉及一类二氢青蒿素衍生物在制备抗血管生成的药物中的应用。

背景技术

青蒿素及其衍生物具有高效、快速和低毒的抗疟活性，在全世界范围内得到广泛应用。近年来研究表明，青蒿素及其衍生物还具有抗炎、抗细菌脓毒症、抗组织纤维化和抗肿瘤等多种生物活性。目前对青蒿素的研究主要集中在提高活性、拓宽药效、增加稳定性和溶解性等方面。发明人所在课题组在过去的研究中，将一些活性小分子或药物引入到二氢青蒿素结构中，设计了多种结构类型的二氢青蒿素衍生物，通过条件的探索，简易、高收率地实现了这些目标化合物的合成，并发现其中部分化合物虽然本身不具备抗菌作用，但其可以作为β-内酰胺类抗生素的抗菌增效剂。

在多种疾病的发病机制中均涉及到血管生成，包括实体瘤、眼内新生血管综合征如增殖性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性等。与正常的组织细胞相比，在实体肿瘤中，新血管的生成能够使肿瘤细胞获得生长优势和自主增殖能力。同时，研究发现肿瘤切片中微血管密度与患者生存率之间存在一定联系。血管内皮生长因子(VEGF)在正常的血管生成以及肿瘤和眼科疾病相关的异常血管生成中均起着重要的调节作用。对VEGF信号通路的抑制可限制多种肿瘤的进展以及其他以血管异常增生为特点的并发症的发生与发展。

发明内容

本发明的目的在于考察二氢青蒿素衍生物在抗血管生成方面的活性，以拓宽二氢青蒿素衍生物的制药用途。

经研究，本发明提供如下技术方案：

1.式I所示的二氢青蒿素衍生物或其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐在制备抗血管生成药物中的应用：

式I中，n为1或2；

Y为-NR₁R₂、

R₁和R₂独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3羟烷基；

R₃为H、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、取代或未取代苯基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或脂肪酰基；所述苯基上的取代基为一个或多个，独立选自卤素、羟基、氨基或C1-C3烷基；

R₄和R₅独立地为H或C1-C3烷基；

R₆和R₇独立地为H、氨基、羟基或C1-C3烷基；

R₈为H、C1-C3烷基、C1-C3烷硫基、取代或未取代苯基；所述苯基上的取代基为一个或多个，独立选自卤素、羟基、氨基或C1-C3烷基。

进一步，式I中，

R₁和R₂独立地为H、C1-C2烷基或C1-C2羟烷基；

R₃为H、C1-C2烷基、C1-C2羟烷基、取代或未取代苯基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或烷酰基；所述苯基上的取代基为一个或多个，独立选自卤素、羟基、氨基或C1-C2烷基；

R₄和R₅独立地为H或C1-C2烷基；

R₆和R₇独立地为H、氨基、羟基或C1-C2烷基；

R₈为H、C1-C2烷基、C1-C2烷硫基、取代或未取代苯基；所述苯基上的取代基为一个或多个，独立选自卤素、羟基、氨基或C1-C2烷基。