[发明专利]L-苏氨酸连接的双氢青蒿素-氟喹诺酮偶联物及其中间体、制备方法与用途

权利要求书

1.式I所示的L-苏氨酸连接的双氢青蒿素-氟喹诺酮偶联物或其药学上可接受的盐：

式I中，

X选自：C1-C6烷基；C3-C6环烷基；或者，取代或未取代的C6-C10芳基，所述芳基上的取代基为一个或多个，独立选自卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；

Z选自：N或C-R₁；R₁选自氢、卤素或C1-C6烷氧基；

Y选自：R₂选自氢、卤素或C1-C6烷基；R’选自氢或C1-C6烷基；m选自1，2或3；*表示与羰基的连接端；#表示与芳环的连接端；

R选自：R₃、R₄、R₅独立选自氢、卤素、羟基、氨基或C1-C6烷基；n选自1，2或3；*表示与羰基的连接端。

2.如权利要求1所述的L-苏氨酸连接的双氢青蒿素-氟喹诺酮偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式I中，

X选自：C1-C3烷基；环丙基；取代或未取代的苯基，所述苯基上的取代基为一个或多个，独立选自卤素、羟基、氨基或C1-C3烷基；

Z选自：N或C-R₁；R₁选自氢、卤素或C1-C3烷氧基；

Y选自：R₂选自氢、卤素或C1-C3烷基；R’选自氢或C1-C3烷基；m选自1或2；*表示与羰基的连接端；#表示与芳环的连接端；

R选自：R₃、R₄、R₅独立选自氢、卤素、羟基、氨基或C1-C3烷基；n选自1；*表示与羰基的连接端。

3.如权利要求2所述的L-苏氨酸连接的双氢青蒿素-氟喹诺酮偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式I中，

X选自：甲基、乙基、环丙基、苯基或卤素取代苯基；

Z选自：N或C-R₁；R₁选自氢、卤素、甲氧基或乙氧基；

Y选自：R₂选自氢、卤素或甲基；R’选自氢或甲基；m选自1或2；*表示与羰基的连接端；#表示与芳环的连接端；

R选自：R₃、R₄、R₅独立选自氢、卤素或甲基；n选自1；*表示与羰基的连接端。

4.如权利要求3所述的L-苏氨酸连接的双氢青蒿素-氟喹诺酮偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式I中，

X选自：乙基、环丙基或4-卤素取代苯基；

Z选自：N或C-R₁；R₁选自H、卤素或甲氧基；

Y选自：R₂选自氢或甲基；R’选自氢或甲基；m选自1或2；*表示与羰基的连接端；#表示与芳环的连接端；

R选自：苯甲氧基、叔丁氧基或甲基。

5.如权利要求4所述的L-苏氨酸连接的双氢青蒿素-氟喹诺酮偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式I所示的L-苏氨酸连接的双氢青蒿素-氟喹诺酮偶联物为以下化合物中的任一种：

6.式II所示的中间体或其药学上可接受的盐，用于制备权利要求1至5任一项所述的L-苏氨酸连接的双氢青蒿素-氟喹诺酮偶联物或其药学上可接受的盐：

式II中，R具有权利要求1至5任一项所述式I中的定义。

7.权利要求6所述的中间体或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：由双氢青蒿素与式III所示的氨基修饰的L-苏氨酸经醚化连接制得式II所示的中间体；或者，由双氢青蒿素与式IV所示的氨基修饰并羧基酯化的L-苏氨酸经醚化连接、酯基水解制得式II所示的中间体；

式III和式IV中，R具有权利要求1至5任一项所述式I中的定义；式IV中，R”选自C1-C3烷基。