[发明专利]L-苏氨酸连接的双氢青蒿素-氟喹诺酮偶联物及其中间体、制备方法与用途

说明书

本发明公开了式I所示的L‑苏氨酸连接的双氢青蒿素‑氟喹诺酮偶联物，式II所示的中间体，式I和式II所示化合物的制备方法，以及式I所示化合物在制备抗结核分枝杆菌的药物或/和降血脂的药物中的用途。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一类L-苏氨酸连接的双氢青蒿素-氟喹诺酮偶联物及其合成中间体，以及它们的制备方法和制药用途。

背景技术

近年来结核病重新在全球肆虐，治疗难题之一在于结核分枝杆菌(MTB)的耐药性。氟喹诺酮药物(如环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星)是目前治疗广泛耐多药结核病(MDR-TB)的首选药物，其对结核分枝杆菌有很好的抑制或杀灭作用，且与非喹诺酮类抗结核药物不产生明显的交叉耐药性，联合用药时对这些药物的活性无抑制作用，但是，氟喹诺酮药物长期使用会促使产生对上市喹诺酮药物耐药的结核分枝杆菌。

双氢青蒿素是青蒿素衍生物，具有高效、低毒的抗疟活性。近年来研究表明，双氢青蒿素及其衍生物还具有抗肿瘤、抗炎、抗组织纤维化等多种生物活性。

氨基酸是维持生命的基本物质，是蛋白质的基本组成单位，是合成人体激素、酶类的原料，参与人体新陈代谢和各种生理机能。除了制备复方氨基酸注射液，氨基酸也用作治疗药物或用于合成一些重要医药中间体。

发明内容

本发明的目的在于以L-苏氨酸为linker，将双氢青蒿素结构单元与氟喹诺酮结构单元偶联，设计合成一类L-苏氨酸连接的双氢青蒿素-氟喹诺酮偶联物，并对其生物活性进行测试，得到对结核分枝杆菌具有良好的选择性抑制活性或/和在其它方面具有良好活性且毒性小的新化合物，以用作抗结核药物或其它用途的药物。

经研究，本发明提供如下技术方案：

1.式I所示的L-苏氨酸连接的双氢青蒿素-氟喹诺酮偶联物或其消旋体、立体异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐：

式I中，

X选自：C1-C6烷基；C3-C6环烷基；或者，取代或未取代的C6-C10芳基，所述芳基上的取代基为一个或多个，独立选自卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；

Z选自：N或C-R₁；R₁选自H、卤素或C1-C6烷氧基；

Y选自：R₂选自氢、卤素或C1-C6烷基；R’选自氢或C1-C6烷基；m选自1，2或3；*表示与羰基的连接端；#表示与芳环的连接端；

R选自：R₃、R₄、R₅独立选自氢、卤素、羟基、氨基或C1-C6烷基；n选自1，2或3；*表示与羰基的连接端。

进一步，式I中，

X选自：C1-C3烷基；环丙基；取代或未取代的苯基，所述苯基上的取代基为一个或多个，独立选自卤素、羟基、氨基或C1-C3烷基；

Z选自：N或C-R₁；R₁选自氢、卤素或C1-C3烷氧基；

Y选自：R₂选自氢、卤素或C1-C3烷基；R’选自氢或C1-C3烷基；m选自1或2；*表示与羰基的连接端；#表示与芳环的连接端；

R选自：R₃、R₄、R₅独立选自氢、卤素、羟基、氨基或C1-C3烷基；n选自1；*表示与羰基的连接端。

进一步，式I中，

X选自：甲基、乙基、环丙基、苯基或卤素取代苯基；