[发明专利]具有成像功能的五重刺激响应型纳米载体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种具有成像功能的五重刺激响应型纳米载体及其制备方法。所述的纳米载体以稀土上转换发光纳米晶为核，介孔二氧化硅为壳构建中空摇铃结构并且在表面修饰上氨基香豆素光板机和基于柱芳烃的超分子纳米阀门，介孔二氧化硅的中空空腔内部负载抗癌药物。本发明的纳米载体能够对酸性、碱性、锌离子、电位和近红外光五种外界刺激产生响应，引起表面基团发生构型变化或者断裂，然后释放抗癌药物，并且具有荧光成像和磁共振成像功能，在药物控释领域具有应用前景。

技术领域

本发明涉及一种具有成像功能的五重刺激响应型纳米载体及其制备方法，属于药物载体技术领域。

背景技术

介孔二氧化硅纳米粒子具有多种优异特性，包括生物相容性好、化学稳定性高、比表面积大、孔径可调、易于表面修饰等，是一种很有潜力的用于药物递送的纳米载体。但介孔硅纳米粒子存在药物负载量较低、粒径可调范围小等问题。而中空介孔硅纳米粒子由于具有特殊的内部空腔，表现出更高的载药能力，更多元的表面修饰特性，常被用来设计多功能的纳米载体，被期望解决高效递送治疗药剂的难题。

此外，理想的纳米载体应当具有多重刺激响应功能，以实现药物的可控释放。因为病灶部位微环境情况复杂，并且因个体的不同而具有差异，所以在实际运用中单一刺激响应型纳米载体往往无法在靶部位高效地释放出治疗药剂，利用多种刺激的协同作用尤其是内源性刺激和外源性刺激的联合可以在空间、时间和剂量上更精准地调控药物释放，进一步提高疗效。

生物成像技术是重要的生物医学分析手段，通过成像技术可以实现内部器官和身体结构的可视化，从而有助于分析不同的生物过程和进行疾病诊断。传统分子探针在实际应用中存在一些局限性，比如循环时间短，毒性高等。考虑到分子探针的弱点，科研人员设计开发出基于纳米材料的生物成像探针，这类纳米探针一般具有良好的化学稳定性和高成像对比度，另外通过简便的表面修饰可以赋予纳米探针多功能性，并且能将多种成像模式整合于一种材料，还可以增加生物相容性和实现靶向成像功能，使其有望用于疾病的诊断和治疗。

目前报道的多功能纳米载体大部分无法同时实现多重成像和多重刺激响应功能。例如，杨英威等开发了一种pH和谷胱甘肽双重刺激响应的超分子网络改性的介孔二氧化硅纳米载体，在酸性环境中介孔二氧化硅表面上的超分子网络发生解交联，封装的抗癌药物得以释放；而在富有谷胱甘肽的还原环境中连接超分子网络和介孔二氧化硅的二硫键发生断裂，超分子网络从介孔二氧化硅表面脱离，抗癌药物从而释放出来。联合这两种刺激作用可以加快药物的释放速率和释放量，提高疗效。但是该体系不具有成像功能，无法指导肿瘤治疗(Dai Y,Xiao H,Liu J,et al.In vivo multimodality imaging and cancertherapyby near-infrared light-triggered trans-platinum pro-drug-conjugatedupconverison nanoparticles[J].Journal of the American Chemical Society,2013,135(50):18920-18929.)。林君等设计了一种基于稀土上转换发光纳米材料的的多功能药物递送体系，该体系能够同时实现上转换荧光成像，磁共振成像和计算机断层扫描成像，可以提供全面的病灶信息以提高诊断的准确性。但是该体系仅对近红外光产生响应，药物释放速率较低(Li Q L,Xu S H,Zhou H,et al.pH and glutathione dual-responsivedynamic cross-linked supramolecular network on mesoporous silicananoparticles for controlled anticancer drug release[J].ACS appliedmaterialsinterfaces,2015,7(51):28656-28664.)。这些不能满足现代化的诊疗需求，因此迫切需要具有成像功能的多重刺激响应型纳米载体。

发明内容