[发明专利]一种阿齐沙坦合成工艺

说明书

本发明提供一种阿齐沙坦合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：盐酸羟胺溶于二甲基亚砜中，在20～25℃下加入碳酸氢钠，升温至45～55℃，搅拌45～60min，再加入AQST‑SM，升温至80～85℃，保温反应20～22h，制得AQST‑1；AQST‑1溶于四氢呋喃中，在20～25℃下滴加DBU，再加入羰基二咪唑，于20～25℃反应1.5～2.5h，制得AQST‑3；将AQST‑3与氢氧化钠溶液混合，升温至70～75℃，保温反应1～2h，制得AQST粗品；在AQST粗品中，加入甲醇，升温至60～65℃，打浆45～50min，降至室温，过滤，滤饼用甲醇漂洗，抽滤至干，真空干燥，制得AQST产品。采用本发明阿齐沙坦合成工艺，制得AQST产品，收率高，且AQST含量高，而杂质含量低，显著提高AQST产品品质，更好应用生产高质量的阿齐沙坦片剂。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种阿齐沙坦合成工艺。

背景技术

阿齐沙坦片剂用于治疗高血压，市场需求大。阿齐沙坦片剂中主药阿齐沙坦的纯度对其疗效存在显著的影响。而现有合成阿齐沙坦，收率不高，且产生杂质K会影响药效发挥，其结构如下:

力求降低其杂质含量，提高其纯度，改善其品质，同时，提高产品收率，提高生产效率。故急需一种阿齐沙坦合成工艺，解决上述技术问题。

发明内容

鉴以此，本发明提出一种阿齐沙坦合成工艺，制得AQST产品，收率高，且AQST含量高，而去除杂质B(结构如下)，显著降低杂质K含量，提高AQST产品品质。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种阿齐沙坦合成工艺，包括以下步骤：

(1)AQST-1合成：

盐酸羟胺溶于二甲基亚砜中，在20～25℃下加入碳酸氢钠，升温至45～55℃，搅拌45～60min，再加入AQST-SM，升温至80～85℃，保温反应20～22h；降至室温，加水搅拌过滤，滤饼经异丙醇处理，过滤，真空干燥，制得AQST-1；

AQST-SM和AQST-1的结构式分别为：

(2)AQST-3合成：

AQST-1溶于四氢呋喃中，在20～25℃下滴加DBU，再加入羰基二咪唑，于20～25℃反应1.5～2.5h，加水终止反应，加入二氯甲烷，搅拌，以乙酸乙酯为萃取剂进行萃取，干燥，过滤，制得AQST-3湿品，加入丙酮，升温至50～60℃，打浆0.8～1.2h，过滤，真空干燥，制得AQST-3；

(3)AQST粗品合成：

将AQST-3与氢氧化钠溶液混合，升温至70～75℃，保温反应1～2h；后降至室温，过滤，滤饼用水漂洗，向滤液中加入无水乙醇，降温至20～25℃用盐酸调pH至2～3，搅拌0.8～1.5h，过滤，漂洗，制得AQST粗品；

AQST-3和AQST的结构式分别为：

(4)AQST的精制：

在AQST粗品中，加入甲醇，升温至60～65℃，打浆45～50min，降至室温，过滤，滤饼用甲醇漂洗，抽滤至干，真空干燥，制得AQST产品。

进一步的，步骤(1)中，所述AQST-SM、盐酸羟胺和碳酸氢钠的质量比为1：1.8～2.2：3～3.5。

进一步的，步骤(1)中，所述异丙醇处理条件：升温至60～65℃，搅拌打浆45～50min，后降至室温。