[发明专利]乌帕替尼中间体化合物的晶体及其制备方法

说明书

本申请提供一种乌帕替尼中间体化合物晶体、盐类及相应晶体和盐类的制备方法。本申请所述方法涉及通过乌帕替尼中间体自身或与相应的酸通过结晶或成盐的方式得到高纯度目标化合物。所述乌帕替尼中间体的晶型和盐类制备操作简便、原料便宜易得，对乌帕替尼中间体的纯化效果好，有利于工业化生产。R＝Cbz or CONHCH₂CF₃。

技术领域

本申请涉及药物合成领域，具体地，涉及乌帕替尼中间体化合物晶体、盐类及相应晶体、盐类的制备方法。

背景技术

类风湿性关节炎（RA），银屑病关节炎（PsA）具体发病原因不明，从医疗实践推测其与患者免疫功能存在部分缺陷有着重要的关系。类风湿性关节炎病程长，并因其多有免疫功能障碍，患者常因心血管、感染及肾功能受损等合并症而死亡。

目前JAK抑制剂是有效治疗此类免疫系统疾病的手段之一。其中，乌帕替尼(Upadacitinib)作为艾伯维治疗类风湿性关节炎的新药，银屑病关节炎的实验性新药，通过新型靶点JAK1抑制剂，JAK1是一种激酶，在多种炎症性疾病的病理生理过程中发挥了关键作用，包括类风湿性关节炎（RA）、克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）、银屑病关节炎（PsA）等。目前，艾伯维也在评估乌帕替尼治疗其他免疫疾病的潜力，包括PsA、UC和强直性脊柱炎及特应性皮炎。

目前为止，国内外相关专利报道也较少，主要报道的专利合成路线为原研艾伯维公司的合成方法（WO2011068881，WO2017066775）。以及其他公司和研究机构所提出的合成方法（WO2019016745，CN109369659A）。其中间体都为柱层析纯化，操作繁琐，需要使用大量溶剂，产生较多的固废，不利于环保及工业的放大生产，因此急需在工艺中开发稳定的结晶工艺，通过新发展的盐型、晶型解决现有工艺中存在的问题。

化合物的多晶型是指在化合物物中存在有两种或两种以上的不同晶型物质状态。多晶型现象的在有机化合物中广泛存在。同一化合物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度的影响化合物的稳定性、均一性。不同的盐型和晶型在化合物的纯化过程中通过结晶对化合物的提纯能力有着明显的不同。因此，药物工艺研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最合适开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。

杂质的有效控制是药物生产中十分重要的环节，对于保证药物的品质有着巨大的意义。本着对患者负责的态度，医药企业的研发思路应予以杂质控制有密切关注。药物中间体化合物的盐型与晶型与纯化工艺的研究有利于控制药物活性分子的质量，从而保证药物制剂的品质与安全。

发明内容

本发明提供乌帕替尼化合物中间体I的新的盐型与晶型，乌帕替尼化合物中间体II的新的晶型。本发明提供的化合物形态有良好的稳定性、工艺可开发和易处理等有利性能，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。其突出优点在于可以通过此成盐或结晶等过程有效的纯化合成工艺中所产生的杂质。

具体的，本发明的一个目的是提供乌帕替尼化合物I的盐型和相应晶型。

其中化合物I的一个晶型命名为晶型A，

本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为5.3°±0.2°，13.2°±0.2°，18.2°±0.2°，19.8°±0.2°，21.3°±0.2°, 24.5°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，所述晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图4一致。

具体的，本发明的一个目的是提供乌帕替尼化合物I的盐型和相应晶型。

其中化合物I草酸盐的一个晶型命名为晶型C，