[发明专利]一种大环主体分子作为药物增溶剂的应用

说明书

本发明涉及一种大环主体分子作为药物增溶剂的应用，所述大环主体分子具有式1所示的结构；本发明具体还涉及药物溶液，所述药物溶液中包括有效成分和增溶剂；所述有效成分包括丹曲林钠或tepotinib，所述增溶剂具有式1所示的结构。本发明使用式1所示的大环主体分子在水中的高溶解度且对细胞的低毒性，能够显著提高药物在水相中的溶解度，从而提高药物的血药浓度以减少用药次数，且无副作用。

技术领域

本发明涉及药剂学技术领域，尤其涉及一种大环主体分子作为药物增溶剂的应用，具体涉及一种大环主体分子作为药物增溶剂的应用、药物溶液及其制备方法、检测方法和应用。

背景技术

药物的溶解度对药物的吸收以及药效具有显著的影响。丹曲林钠是一种肌肉松弛剂，是治疗恶性高热的唯一临床用药。恶性高热是一种罕见的遗传病，由挥发性吸入麻醉药或去极化肌松药(琥珀胆碱)诱发，导致细胞内钙离子调节异常，从而产生严重的骨骼肌代谢亢进。丹曲林钠是突触后肌肉松弛剂，能减轻肌肉细胞兴奋-收缩偶联。具体作用原理为丹曲林钠通过拮抗兰诺定受体(ryanodine receptors)，进而抑制Ca²⁺离子从肌质网存储中释放。由于丹曲林钠在水中的溶解度仅为15μg/mL(J.Chromatogr.1982,231,401-409)，市售的丹曲林钠注射液都是添加辅料以及用氢氧化钠调节pH以提高水溶性：1)Revonto注射液含有20mg丹曲林钠、3000mg甘露醇和氢氧化钠的无菌冻干混合物，当用60mL无菌注射水USP(不含抑菌剂)重新配制时，其pH值约为9.5(20mg/60mL)。2)Ryanodex是一种无菌冻干粉末，含有250mg丹曲林钠、125mg甘露醇、25mg聚山梨酯80、4mg聚维酮K12和氢氧化钠或盐酸(用于调节pH值)。当用5mL无菌注射水USP(不含抑菌剂)重新配制时，其pH值约为10.3(250mg/5mL)。这俩种市售的丹曲林钠注射液虽然调高了其溶解度，但是他们都具有较高的pH，在临床应用的时候会引起严重的局部静脉炎。因此本专利目的不仅是提高丹曲林钠的溶解度，而且还要避免高pH值所诱导的局部静脉炎。

tepotinib由默克公司研发，属于c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂，用于MET阳性肝功能和Child-Pugh Class A晚期肝细胞癌的治疗，现在处于临床2期研究。2018年默克公司报道了tepotinib作为一线治疗(NCT01988493)和二线治疗(NCT02115373)对肝细胞癌患者的疗效、安全性和药代动力学情况。结果显示tepotinib的安全数据与肝癌研究的Ib阶段观察到的数据一致，没有发现新的安全信号，表明tepotinib具有潜在的应用价值。tepotinib的在水中几乎不溶解，在50mM PBS缓冲溶液(pH＝7.4)中约1.82μg/mL。

因此，本领域亟待研究如何提高丹曲林钠和tepotinib在水中的溶解度，且不会带来副作用。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种大环主体分子作为药物增溶剂的应用。提高药物的在水相中的溶解度。

为达此目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供一种大环主体分子作为药物增溶剂的应用，所述大环主体分子具有式1所示的结构；

式1中，所述X⁺选自Na⁺或K⁺。

式1中，直线均代表单键。

式1所示的化合物为立体的管状结构，参见如下结构：

式1所示的化合物由结构单元A和结构单元B通过酰胺键连接而成：

所述X⁺选自Na⁺或K⁺；