[发明专利]一种小粒度非布司他的结晶制备方法

说明书

本发明涉及一种小粒度非布司他的结晶制备方法。本发明提供了一种D50介于2～5μm的非布司他的结晶制备方法，首先将非布司他加入丁酮水溶液中，制备液固比为14～21 mL/g的溶液，然后在60～79℃下连续搅拌溶解，过滤，将滤液转移到结晶器内并在60～79℃下保温；再降温至40～50℃，降温速度2～10 min/℃，并于降温终点加入非布司他晶种，并恒温养晶1～2 h；再重新升温至50～65℃，升温速度2～6 min/℃，并于升温终点恒温养晶1～3 h。在经过一个降温、升温、降温程序，过滤，干燥滤饼，得到D50为2～5μm且分布为单峰正态分布的非布司他结晶产品。

技术领域

本发明涉及一种小粒度非布司他的结晶制备方法，属于结晶技术领域。

背景技术

非布司他（febuxostat），化学名2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。结构式如式I所示。

原料药的粒度是固体制剂产品开发和控制的重要因素之一，可能会对最终产品的生物利用度、溶解度、均匀度、稳定性等质量指标产生较大影响，这些影响在难溶性药物中体现的更为显著。此外，原料药的粒度也会影响药物的可生产性，如流动性、总混匀均度、可压性等，最终会影响药物的安全性、有效性。固体口服制剂生产过程中的每一步，包括混合、制粒、干燥、整粒、干燥、包衣及压片等各个阶段都需要对粒度进行控制。

非布司他作为一种难溶性药物，其原料药粒径大小对最终固体制剂溶出和吸收的影响尤为显著。日本专利WO2015/063561公开了采用气流粉碎、流体研磨或湿式研磨的方式将粒径控制在100微米以内。非布司他原研公司日本帝人的专利CN1642546A，提供了一种溶出稳定的非布司他固体制剂。在其工艺描述中提出，该固体制剂需将原料药粒度优选控制在3～50 μm范围内，若粒径小于3 μm，则原料药易发生飞散，不利于操作；若粒径大于50 μm，则该制剂的溶出曲线会发生明显偏差。由此可见，原料药粒度对非布司他固体制剂的溶出情况有显著影响。

类似地，专利CN1970547A中也提供了一种药物组合物，为了保证该固体制剂的稳定性，也对非布司他原料药粒度进行了控制，将包括晶型H、I、J在内的原料药粒径限制在1～50 μm范围内。这也表明了原料药粒度对非布司他固体制剂的质量影响显著。

专利CN101474175A进一步细化考察了非布司他原料药粒度对固体制剂的影响，分别将平均粒径范围在1～3.5 μm、3.5～10 μm、10～20 μm、20～30 μm、30～50 μm的非布司他原料药样品通过湿法制粒工艺加工为固体制剂，进而利用比格犬进行生物等效性试验。结果表明，原料药粒度范围1～3.5 μm与3.5～10 μm的固体制剂生物等效，生物利用度高且稳定性佳，而其他三个原料药粒度范围的固体制剂生物不等效。该专利认为，对非布司他原料药的平均粒度进行优化和限制是十分必要的。

上述涉及非布司他原料药粒度的专利，均是通过机械粉碎或气流粉碎等方式对粒度进行控制，这也是国内外药企目前普遍采用的方式，由于受设备限制，单纯通过粉碎工序很难获得所需粒度分布的产品，还需借助筛分工序才能获得所需粒度分布产品。然而，粉碎过程中往往会存在粒度可调控能力差、批间重现性差、能量消耗多等缺陷，物料筛分容易产生大量废料及粉尘污染等问题。如果能通过结晶过程调控药物粒度分布，不仅可提高生产过程的调控能力，且批间重现性好，过程环保，能量消耗低，有利于工业化生产。

综上所述，通过合理设计与科学研究，寻找一种无需粉碎，便可获得不同粒度分布，且工艺稳定性好、重现性佳、能量消耗低的小粒度非布司他结晶制备工艺具有重要意义。

发明内容

发明目的：针对现有非布司他制剂的需求，提供一种小粒度非布司他结晶的制备方法。

本发明的技术方案是：

一种D50介于2～5μm的非布司他的结晶制备方法，包括以下制备步骤：