[发明专利]一种头孢唑肟中间体7-ANCA的制备方法

说明书

本发明提供了一种头孢唑肟中间体7‑ANCA的制备方法，其以7‑ACCA为起始原料，依次经过3位双键的还原、碘代反应和消除反应得7‑ANCA。本发明原料成本低廉，操作步骤简单，反应流程短，所得7‑ANCA为白色固体粉末，纯度为99.0%以上，产品质量好，适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种头孢唑肟中间体7-ANCA的制备方法。

背景技术

7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸(简称7-ANCA)，CAS号为：36923-17-8，英文名为：7-Amino-3-nor-3-cephem-4-carboxylic acid，分子式：C₇H₈N₂O₃S，分子量：200.22，外观为白色或类白色结晶粉末，结构如下：

传统的7-ANCA的制备工艺路线主要有：

(1)以7-ACA为原料，经过氨基保护、水解、裂解和脱氨基保护基制得7-ANCA。

(2)以3-羟基头孢为原料，经过硼氢化钠还原、甲基磺酰氯酯化、消除、脱羧基保护基和脱氨基保护基得到7-ANCA。

对以上路线进行分析，7-ACA是发酵产品头饱菌素C经水解而来的，其本身即具备头孢菌素的六元环，需要改造的仅仅是C-3位的基团，因此，以7-ACA为原料合成7-ANCA的路线反应步骤较少，但不足之处在于7-ACA价格为700元/kg，起始原料的成本高，同时反应收率较低，不适合工业化生产，已经被各生产厂家所弃用。以3-羟基头孢为起始原料合成7-ANCA的路线，虽然3-羟基头孢的价格相对7-ACA低，但合成步骤较多，操作要求高，致使7-ANCA的价格居高不下。

如何降低头孢唑肟原料药价格，母核7-ANCA的制备显得尤为重要。因此，如何开发一条起始原料廉价易得、反应步骤较短、操作简单、适合工业化生产的7-ANCA的工艺路线很有意义。

发明内容

本发明的目的就是提供一种头孢唑肟中间体7-ANCA的制备方法。

本发明的目的是这样实现的：

一种头孢唑肟中间体7-ANCA的制备方法，包括如下步骤：

(a)以7-ACCA为起始原料，在pH值为7.0～7.5条件下，以氯化镍六水合物为催化剂，利用硼氢化钠还原，得到化合物A；

(b)在超声波震荡条件下，化合物A在碘化钠、甘氨酸和碳酸氢钠的作用下得到化合物B；

(c)化合物B在氢氧化钾作用下发生消除反应，脱除HI，得到7-ANCA；

步骤(a)中，反应溶剂为甲醇-水混合溶液，优选地，甲醇与水的重量比为1∶1；反应溶剂总重量为底物7-ACCA的8～12倍，优选10倍。

采用碳酸氢钠、乙酸钠或5％氨水调节pH值至7.0～7.5。

7-ACCA与NaBH₄的摩尔比为1∶1.0～1.5。

催化剂氯化镍六水合物与底物7-ACCA的摩尔比为5～15％∶1。

步骤(a)的反应温度为15～25℃，反应时间为10～15h。

步骤(b)中，反应溶剂为丙酮，优选地，其重量为化合物A的6～10倍。