[发明专利]一种(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种(2S,5R)‑5‑[(苄氧基)氨基]‑哌啶‑2‑甲酸乙酯的合成方法。该方法以Boc‑L‑焦谷氨酸乙酯为起始原料，在碱性条件下与三甲基碘化亚砜开环，转化为硫叶立德结构，再在酸性条件下与卤化剂进行取代反应，得到化合物2；化合物2在手性配体催化下经硼烷还原得到手性的α‑羟基卤代化合物3；化合物3脱除Boc保护，然后再碱性条件下胺基进攻卤原子构筑哌啶环，得到化合物5；化合物5中的氨基进行Boc保护，羟基磺酰化得到化合物7；化合物7在碱性条件下与苄氧胺取代物BnONHR’反应，再经酸性条件下脱Boc保护得到目标产物。该路线反应条件温和、反应成本低、环境污染少、适合大规模生产。

技术领域

本发明属于药物中间体合成领域，具体来说是涉及一种阿维巴坦关键中间体(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法。

背景技术

阿维巴坦是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，可以长效的与酶可逆性共价结合，且不会诱导β-内酰胺酶产生，属于二氮杂双环辛酮化合物，与各类头孢菌素和碳氢霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性。阿维巴坦化学名称为：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸单酯。而(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯是制备阿维巴坦的关键中间体，该类化合物具有两个手性中心，合成难度大，广泛用于阿维巴坦和其他生物活性物质的制备，但由于目前价格昂贵，限制了其在药物合成中的应用。

专利WO2012172368A(CN103649051A)公开(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法，如反应式一所示：

反应式一

该方法以Boc-L-焦谷氨酸乙酯为起始原料，经碱性开环、亚胺化、脱保护、碱性关环、还原、拆分得到(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯。在脱保护步骤，使用甲磺酸(MSA)，容易产生较大的杂质，使用碳酸氢钾进行关环时，反应放热非常明显，反应时间对反应影响较大，不适合大规模生产。

专利US20130296555公开了(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯的另一种合成方法，如反应式二所示：

其中，

反应式二

该方法同样以Boc-L-焦谷氨酸乙酯为起始原料，经碱性开环、铱催化剂关环、选择性还原、Mitsnobu反应、氢氧化锂和巯基乙酸脱保护、三氟乙酸脱保护得到(2S,5S或5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯。该方法操作繁琐，使用了昂贵的铱催化剂，Mitsnobu反应使用大量的三苯基磷，导致废水量大、环境污染大，不适合大规模生产。

发明内容

本发明克服了上述合成路线的缺陷和不足，提供了一种(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯的新的合成方法，该方法的反应温和、反应成本低、环境污染少、适合大规模生产。

本发明的技术方案是：一种(2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]-哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法，其特征是，

(1)以Boc-L-焦谷氨酸酯为起始原料，在碱性条件下与三甲基碘化亚砜开环，转化为硫叶立德结构，得到化合物1；

(2)化合物1在酸性条件下与卤化剂进行取代反应，得到卤化物化合物2；

(3)化合物2在手性配体催化下经硼烷还原得到手性的α-羟基卤代化合物3；

(4)化合物3在酸性条件下脱除叔丁氧羰基保护基，得化合物4；

(5)化合物4在碱性条件下胺基进攻卤原子构筑哌啶环，得到化合物5；