[发明专利]一种普拉佐米星的制备方法

权利要求书

1.一种普拉佐米星的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

1)在醋酸锌选择性配位螯合作用下，西索米星的6’氨基与Cbz-ONB发生亲核取代反应得到化合物2；

2)采用硅烷化试剂对化合物2的所有羟基和其他氨基进行保护生成全硅烷化产物化合物3；

3)化合物3再与N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酸发生选择性缩合，并脱硅烷保护基得化合物4；

4)化合物4中的其他氨基采用叔丁氧羰基保护基保护后得到化合物5；然后化合物5进一步反应得到普拉佐米星；

所述化合物2为6’-(苄氧羰基)-西索米星；

所述化合物3为6’-(苄氧羰基)-1,2’,2”,3,3”,4”,5-(七(三甲基硅基))-西索米星；

所述化合物4为6’-(苄氧羰基)-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-西索米星；

所述化合物5为6’-(苄氧羰基)-2’,3,3”-三叔丁氧羰基-1-(N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基)-西索米星。

2.如权利要求1所述的一种普拉佐米星的制备方法，其特征是，所述步骤2)的硅烷化试剂为六甲基二硅氮烷。

3.如权利要求1所述的一种普拉佐米星的制备方法，其特征是，所述步骤3)选择性缩合使用缩合剂和N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺，缩合剂选择为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、1-丙基磷酸环酐或N,N’-羰基二咪唑。

4.如权利要求1所述的一种普拉佐米星的制备方法，其特征是，所述步骤4)叔丁氧羰基保护基保护需要在亲核性碱的存在下进行，其中亲核性碱的为三乙胺、N-甲基吗啡啉或N,N-二异丙基乙胺。

5.如权利要求1-4中任一项所述的一种普拉佐米星的制备方法，其特征是，所述步骤1)中使用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、二甲基亚砜中的一种或者多种的混合溶剂；所述反应温度为0℃～60℃。

6.如权利要求1-4中任一项所述的一种普拉佐米星的制备方法，其特征是，所述步骤2)中所选溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈中的一种或者2-3种的混合溶剂；反应温度控制为60℃～100℃。

7.如权利要求1-4中任一项所述的一种普拉佐米星的制备方法，其特征是，所述步骤3)中反应后采用脱硅烷化试剂脱除硅烷化保护，脱硅烷化试剂选择氨水、氢氧化钠水溶液、碳酸钾、稀盐酸、稀硫酸、稀三氟乙酸或醋酸。

8.如权利要求1-4中任意一项所述的一种普拉佐米星的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

1)将西索米星和醋酸锌加入甲醇中，滴加Cbz-ONB后进行反应，反应完成后蒸干溶剂，加入氨水和二氯甲烷的混合溶液静置分层，水相经后处理得到化合物2；

2)将化合物2和六甲基二硅氮烷加入四氢呋喃中，体系逐渐升温至60℃～100℃，搅拌反应，反应完毕后蒸干溶剂，得到化合物3；

3)将化合物3、N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酸、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺加入四氢呋喃中，向体系慢慢加入二环己基碳二亚胺继续反应1～3h，加入氨水搅拌反应经后处理得到化合物4；

4)将化合物4、三乙胺和二碳酸二叔丁酯加入到四氢呋喃中，反应1h～3h经后处理得到化合物5。