[发明专利]一种普拉佐米星的制备方法

说明书

本发明公开了一种普拉佐米星的制备方法。本发明首先在醋酸锌选择性配位螯合作用下，西索米星的6’氨基与Cbz‑ONB发生亲核取代反应得到化合物2；然后采用硅烷化试剂对化合物2的所有羟基和其他氨基进行保护生成全硅烷化产物；全硅烷化产物再与N‑叔丁氧羰基‑4‑氨基‑2(S)‑羟基丁酸发生选择性缩合，并脱硅烷保护基得化合物4；化合物4中的其他氨基采用Boc保护基保护后得到化合物5；然后化合物5进一步反应得到普拉佐米星。对比原研路线，本发明的工艺合成步骤较短，实验条件温和、简单且易操作，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种普拉佐米星的制备方法，属于药物化学合成技术领域。

背景技术

普拉佐米星(Plazomicin)是由Ibis Therapeutics公司开发的新型氨基糖苷类抗生素，通过与30S核糖体亚单位16S rRNA解码区的A部位结合抑制细菌蛋白质的合成，对许多MDR革兰阴性细菌和MRSA具有很强的杀菌活性。相比其他类氨基糖苷抗生素，普拉佐米星对大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌的抑制活性比阿米卡星高4倍，与丁胺卡那霉素对铜绿假单胞菌具有相似活性，对ESBL菌株和碳青霉烯酶的杀伤性更显著。2006年Achaogen公司获得该药物合作开发授权，2018年6月25日获得FDA批准用于治疗尿路感染。

到目前为止，有关Plazomicin的合成报道相对较少，其合成原则主要是依次进行选择性的保护以及脱保护，但由于分子内含有多个活性基团导致反应步骤较长，总收率偏低。专利“WO2009067692”公开的抗菌氨基糖苷类类似物报导的普拉佐米星的合成，其策略主要是：首先借助于醋酸锌的配位螯合实现6’位置氨基的PNZ或Tfa的选择性保护，然后Boc保护2’与3位置氨基；1位氨基引入Fmoc保护基，3”位引入Boc保护基；然后碱性条件下选择性脱除Fmoc；所得化合物再与(S)-4-氨基-2-羟基丁酸缩合引入侧链；碱性条件下Na₂S₂O₄脱1位氨基的PNZ保护基；最后与叔丁基二甲基硅氧基乙醛还原氨化引入侧链，酸性条件脱保护基，共计10步反应得到普拉佐米星。而且由于位置异构的存在，在中间体的纯化中多次采用制备液相技术。该路线中几种中间体的合成条件苛刻、所选试剂价格昂贵，不适用于工业生产。而对于其他有关Plazomicin的合成报道，如WO2010132770；CN102481307；WO2019079613；Acs Infectious Diseases,4(7),1114-1120,2018等，仅仅是对其中的保护基或中间反应试剂进行调换，整体策略以及合成效果并没有太多的变化及提升。

申请人之前申报过一种普拉佐米星的合成方法(申请号：201910521762.9，发明名称：一种普拉佐米星的合成方法)，该方法是将硫酸西索米星游离为西索米星后，采用TMS保护西索米星的所有氨基和羟基，借助1位氨基和N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酸的选择性缩合得到1-[N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基]-西索米星，然后用Cbz保护6’位氨基，用Boc保护其他氨基，经氢化脱掉Cbz后，再经还原胺化，酸性条件下脱除保护基制得普拉佐米星，其合成路线如下所示。

在此基础上申请人又对其合成方法进一步研究，以期为普拉佐米星的合成提供更多的选择。

发明内容

本发明提供了一种普拉佐米星的制备方法。本发明借助于全甲基硅烷化产物与活性酯的反应来实现关键中间体的合成，再通过官能团的修饰实现终产物的合成。对比原研路线，本发明的工艺合成步骤较短，实验条件温和、简单且易操作；既避免了价格昂贵的Fmoc-ONB、Boc-ONB等活性中间酯的使用，降低了废液后处理难度，节约了工艺成本；又在合成过程中通过原位反应或打浆操作实现了部分中间体的纯化以及部分实验过程的简化，减小了萃取、过制备柱等操作所带来损失。该合成方法适合工业化生产，具有良好的市场前景。

本发明的技术方案是：一种普拉佐米星的制备方法，其特征是，