[发明专利]一种特立帕肽缓释凝胶注射液及其制备方法

说明书

本发明涉及一种特立帕肽缓释凝胶注射液及其制备方法，具体公开了一种特立帕肽缓释凝胶注射液，其由以下成分制成：特立帕肽、pH缓冲组分、生物粘附材料、温度敏感型凝胶材料、pH调节剂以及溶剂；优选地，所述温度敏感型凝胶材料选自温敏型泊洛沙姆和甘油的组合，生物粘附材料选自壳聚糖、透明质酸、纤维素类衍生物、聚丙烯酸或其组合；所述溶剂为水。本发明的特立帕肽缓释凝胶注射液，其缓释长达数天，可以明显减少用药次数，提高患者顺应性，提高治疗效果，同时避免使用抑菌剂，并达到了相同的效果。

技术领域

本发明涉及特立帕肽缓释凝胶注射液的制备工艺，属于药物制剂领域。

背景技术

骨质疏松症是由于人体身体机能下降后，骨质吸收和骨质形成平衡被打破，导致骨质脆性增加的一种骨代谢性疾病。骨质疏松症分为绝经后女性骨质疏松症和老年性骨质疏松症。我国是世界上人口最多的国家，而且我们也已经步入了老年社会，因此开发预防和治疗骨质疏松症的药物具有广泛的市场需求和社会意义。

甲状旁腺激素(PTH)能够调节骨中的钙磷代谢，增加血清中钙的浓度水平，减少钙从肾脏中清除，促进骨骼对钙的吸收和释放，从而促进新骨形成。特立帕肽是一种化学合成的甲状旁腺激素，能够促进新骨的形成，增加骨矿物质密度，改善骨质疏松症患者的骨密度和微观结构，从而降低发生骨折的风险，适用于各类型的骨质疏松症。

2002年FDA批准了美国礼来公司研制的特立帕肽注射液成为首个被FDA批准的用于治疗骨质疏松症的药物。2011年3月，特立帕肽注射液被SFDA批准进入中国市场，用于治疗绝经后女性的骨质疏松症。

目前，美国礼来公司研制的特立帕肽注射液其处方为：冰醋酸、醋酸钠(无水)、甘露醇、间甲酚、盐酸、氢氧化钠和注射用水。间甲酚为抑菌剂，易被氧化，因此目前特立帕肽注射液在制备过程中容易产生未知杂质，导致注射液稳定性变差。其规格为20μg：80μl，2.4mL/支，推荐剂量为每日皮下注射20μg，注射部位选择在大腿或腹部。总共治疗的最长时间为24个月。病人终身仅可接受1次为期24个月的治疗。复泰奥为预装笔式注射器，每支笔仅限一名患者使用。每次注射需使用新的无菌注射针头，每次注射后，复泰奥应放回冰箱内保存。

在上述原研制剂中，其为普通注射剂，患者需要每日皮下注射，但骨质疏松症的治疗周期较长，长时间的注射给药给患者带来了很大的痛苦和不便，导致患者的顺应性较差，因此开发一种长效且具有缓释作用的特立帕肽制剂具有重要的现实意义，该缓释凝胶注射剂缓释长达数天，可以明显减少用药次数，提高患者顺应性，提高治疗效果。

温度敏感型缓释凝胶，其胶凝化机制是通过环境温度的变化而形成的原位凝胶，该缓释凝胶含有温度敏感型高分子材料，给药后因体内外温度变化而形成非化学交联的凝胶。在体外呈液体状态，粘度小，能够注射给药，进入关节腔后，因为温度升高，药液很快形成均匀的半固体凝胶，延长药物在关节腔的停留时间，有利于药物充分吸收，提高了特立帕肽的生物利用度。

泊洛沙姆类聚合物是其中研究和运用最多的一类凝胶材料，已公开的专利：一种两亲性多糖衍生物/泊洛沙姆温敏型原位水凝胶及其制备方法(专利号：CN 104888224B)，制备得到的原位水凝胶具有更高的稳定性和更长的药物缓释时间，为实现注射给药及提高药物生物利用度提供了可能，可应用于黏膜给药、经皮给药和注射给药系统。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术中剂型的不足之处，提供一种特立帕肽缓释凝胶注射液及其制备方法，其使用方便，同时肌肉或者关节腔内形成药物贮库，药物作用时间长，明显减少用药次数。

为达到上述目的，本发明一个方面提供了一种特立帕肽缓释凝胶注射液，其由以下成分制成：特立帕肽、pH缓冲组分、生物粘附材料、温度敏感型凝胶材料、pH调节剂以及溶剂；

优选地，所述温度敏感型凝胶材料选自温敏型泊洛沙姆和甘油的组合，生物粘附材料选自壳聚糖、透明质酸、纤维素类衍生物、聚丙烯酸或其组合；所述溶剂为水。