[发明专利]阿帕替尼的制备方法

说明书

本发明提供了阿帕替尼的制备方法，包括，2‑[(吡啶‑4‑甲基)氨基]烟酸与1‑(4‑氨基苯基)环戊基甲腈进行成酰胺反应，得到阿帕替尼。本发明克服了现有技术的偏见，独辟蹊径，筛选到一条全新的制备路线，而且，发明人发现，本路线采用酰氯法时，总摩尔收率反而可高达94%，产物纯度可高达96%，后处理亦非常简单。

技术领域

本发明涉及一种阿帕替尼的制备方法。

背景技术

酪氨酸激酶血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)在肿瘤的新生血管生成中具有极其重要的作用，是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。相比血液肿瘤，实体瘤的有效靶向药更为紧缺，VEGFR抑制剂是一个重要开发方向，临床实践很多，涉及的实体瘤有肾细胞癌、肝癌、胃癌、肺癌、肠癌、黑色素瘤、甲状腺癌、乳腺癌和卵巢癌等。

阿帕替尼是国产VEGFR抑制剂，市场巨大，目前合成方法较多。阿帕替尼有4个环，目前方法多是1个环1个环地往上接，尤其是制得中间体1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈后。阿帕替尼的制备多会涉及酰胺键的形成。目前，合成酰胺的方法非常多，最传统的酰卤法常被认为反应步骤多、收率低、反应控制复杂等，已不流行，目前非常流行的是缩合剂法，通常认为该方法收率高、反应条件简单。

发明内容

本发明克服了现有技术的偏见，独辟蹊径，筛选到一条全新的制备路线，而且，发明人发现，本路线采用酰氯法时，总摩尔收率反而可高达94%，产物纯度可高达96%，后处理亦非常简单。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种阿帕替尼的制备方法，包括，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈进行成酰胺反应，即以制备酰胺产物为目的的反应，得到阿帕替尼。

该方法可在一锅中进行，任选地，所述成酰胺反应包括，在与1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈反应前，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸先与酰氯试剂，如碳酸三氯甲基酯或亚硫酰氯进行酰氯化反应。酰氯化反应后，可过滤后或蒸除亚硫酰氯后直接用于后面反应。

酰氯试剂可稍微过量，具体情形示例，所述2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与碳酸三氯甲基酯的摩尔比为1:0.4-0.6，如为1：0.5；或，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与亚硫酰氯的摩尔比为1: 1.1-1.5，如为1:1.2。

任选地，所述酰氯化反应在有机胺，如二甲基乙酰胺或咪唑，存在下进行。

任选地，所述有机胺与2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸的摩尔比为1: 0.01-0.03，如为1:0.02。

任选地，所述酰氯化反应在固体反应物熔融的温度（100-160℃）下进行，如温度为130℃。反应时间可为1h。

任选地，所述2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈的摩尔比为1.05-1.15:1,如为1.1：1。

任选地，所述1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈在碱存在下进行所述成酰胺反应，反应时间可为2h；任选地，所述碱可为二甲基乙酰胺、咪唑或碱金属碳酸盐，比如每毫摩尔1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈配用3-6mL二甲基乙酰胺（可不再使用其他有机溶剂）。

任选地，所述成酰胺反应的后处理包括：在含甲醇和水的体系中析晶（如使用甲醇和水的混合液，甲醇和水的体积比可为4:1），得到阿帕替尼。析晶可通过降至低温实现，如在0℃下析晶，时间可为1h。析晶时可辅以搅拌。析晶前，可先用乙酸乙酯和水萃取浓缩反应物混合液。

本发明的有益效果为：

本发明克服了现有技术的偏见，独辟蹊径，筛选到了全新的制备路线，而且，发明人发现，本路线采用酰氯法时，总摩尔收率反而可高达94%，产物纯度可高达96%，后处理亦非常简单，这些效果远超现有技术，是预料不到的。