[发明专利]靶向DNA大沟并抑制拓扑异构酶的石墨烯碱及其制法和用途

说明书

本发明公开了一种靶向DNA大沟并抑制拓扑异构酶的石墨烯碱及其制法和用途，所述靶向DNA大沟并抑制拓扑异构酶的石墨烯碱作为抗癌活性成分，其包括仅几个纳米尺寸、具有平面结构的石墨烯骨架和位于所述石墨烯骨架周围的氮杂环簇。该生物活性纳米粒子的石墨烯碱，结构简单、易于合成，其不仅拥有对核DNA大沟的精准靶向功能，而且具有对拓扑异构酶I和II的高效抑制活性，尤其是在不含小分子药物成分且不含嫁接的特殊靶向分子的情况下纳米粒子本身就能显示高于化疗药物的抗癌活性。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种靶向DNA大沟并抑制拓扑异构酶的石墨烯碱及其制法和用途。

背景技术

DNA和拓扑异构酶(Topo)是抗癌药物的重要靶标。已广泛临床应用及正在开发的拓扑异构酶抑制剂均为DNA插入剂，主要通过DNA碱基嵌入方式间接干扰拓扑异构酶I或II的功能，导致DNA损伤和细胞凋亡。近年来，为克服单一拓扑酶抑制剂的耐药性局限，发现了一些靶向作用于TopoⅠ和TopoⅡ的双重抑制剂，如吲哚基喹啉衍生物TAS-103、灵菌红素、姜黄素等。但是发现的小分子双重Topo抑制剂毒副作用大且临床试验效果不佳。

开发DNA大沟靶向的新型抗癌药物具有特别重要意义，因为除拓扑异构酶靶标结合于DNA大沟外，很多重要的其它核蛋白靶标如聚合酶、转录因子和DNA修复蛋白等也能特异性地结合于DNA大沟。特别是，DNA大沟靶向药物可与多个大沟结合蛋白竞争DNA大沟位点，直接干扰它们的功能，极有可能实现多靶点的抗癌作用。然而，小分子药物和染料主要通过碱基插入或小沟结合的方式与DNA发生相互作用，只有若干个染料被发现具有结合DNA大沟的特性，但并发现它们的抗癌功效。

综上所述，DNA嵌入类型的小分子化疗药物存在作用靶点单一，易产生多药耐药性，且毒副作用大等缺陷。因而迫切需要开发靶向DNA大沟并同时抑制拓扑异构酶I和II的高效、安全性好、不易产生耐药性的多靶点抗癌药物。

发明内容

本发明为解决现有技术中的上述问题，提出一种靶向DNA大沟并抑制拓扑异构酶的石墨烯碱及其制法和用途。

本发明提供一种结构简单、易于合成的生物活性纳米粒子石墨烯碱，所述纳米粒子石墨烯碱不仅拥有对核DNA大沟的精准靶向功能，而且具有对拓扑异构酶I和II的高效抑制活性，尤其是在不含小分子药物成分且不含嫁接的特殊靶向分子的情况下纳米粒子本身就能显示高于化疗药物的抗癌活性。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明的第一个方面是提供一种靶向DNA大沟并抑制拓扑异构酶的石墨烯碱，包含纳米尺度的石墨烯平面结构，有别于小分子生物碱的平面结构，所述石墨烯平面结构的尺寸为1～10nm，厚度为0.34～3.4nm。

进一步地，所述石墨烯平面结构的尺寸为3.5±0.5nm，厚度为0.34～1.0nm。

进一步地，所述石墨烯碱的准分子量为2000～20000。

进一步优选地，所述石墨烯碱的准分子量为6000～10000。

进一步地，除石墨烯平面结构外，所述石墨烯碱还含有氮杂环簇结构，其共价键合于石墨烯石墨烯平面结构的边缘。

进一步优选地，所述氮杂环簇结构中包含吡啶环、吡咯环、苯酚环或其组合。

进一步较为优选地，所述氮杂环簇结构包括10～50个杂环的组合。

进一步更为优选地，所述氮杂环簇结构包括15～30个杂环的组合。

进一步较为优选地，所述吡啶环结构中的N、吡咯环结构中的N和石墨N环结构中的N的比例为吡啶N：吡咯N：石墨N(原子比)＝(2.0～5.0)：(0.1～0.8)：1。

进一步地，所述石墨烯碱中N的含量为5～20at％，at％是指原子百分比。