[发明专利]一种富马酸沃诺拉赞的制备方法

说明书

本发明提供一种富马酸沃诺拉赞(I)的制备方法，选用易得的5‑(2‑氟苯基)‑1‑(3‑吡啶基磺酰基)‑3‑氰基‑1H‑吡咯(II)为原料，一步反应得到沃诺拉赞，再与富马酸成盐即可得到目标产物。该方法路线新颖，操作简单可控，产品收率高，环境友好，适于工业规模化放大生产。

技术领域

本发明涉及化学原料药的制备技术领域，具体地，涉及一种富马酸沃诺拉赞(I)的制备方法。

背景技术

富马酸沃诺拉赞(vonoprazan fumarate)，化学名称为5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲胺甲基-1H-吡咯富马酸盐，由日本武田制药(Takeda)研发，于2014年12月在日本首次上市。富马酸沃诺拉赞是一种可逆性质子泵抑制剂，通过抑制K⁺与H⁺-K⁺-ATP酶(质子泵)的结合，对胃酸分泌发挥提前终止和强劲、持久的抑制作用，临床上对糜烂性食管炎、幽门螺杆菌感染、十二指肠溃疡及胃溃疡等胃酸相关性疾病具有良好的疗效。此外，富马酸沃诺拉赞还具有相对较高的耐受性和安全性。

富马酸沃诺拉赞目前有多种合成方法，根据其甲胺甲基片段的合成方法，主要可分为以下三种合成路线。

第一种合成路线是文献CN104860926、US2007060623、WO2014133059等报道以3-甲酸乙酯-1H吡咯为起始物，经酯氢化反应得到相应的醇类中间体，然后氧化成5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯3-醛，再进行还原胺化合成最终沃诺拉赞产物，路线长，收率较低。

第二种合成路线是CN20150786974报道以2-溴丙醛为起始物合成5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲基-1H-吡咯(II)，然后甲基溴化，再与甲氨基进行N-烷基化反应合成得到沃诺拉赞，由于N-烷基化反应很容易生成三级胺副产物，对产品纯化影响较大。

第三种合成路线是CN104211618报道以3-氰基吡咯出发，先氰基选择性氢化到醛，然后再还原胺化得到沃诺拉赞。虽然合成总收率较好，但合成路线仍然较长，醛的选择性氢化工艺不稳定，且容易继续氧化成酸。

综上所述，目前已有大量关于富马酸沃诺拉赞的合成工艺研究，但是现有甲氨基甲基片段的合成工艺存在路线长、总收率低、工艺不稳定等不适于工业化生产的缺陷，所以开发一条能够适合工业化生产，无安全环保压力、工艺稳定的合成路线及方法具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种富马酸沃诺拉赞的制备方法。以5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)为起始物，金属钴催化条件下与还原剂和甲胺盐酸盐直接进行还原胺化反应得到5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲胺甲基-1H-吡咯，然后与富马酸成盐即得富马酸沃诺拉赞(I)。该方法合成路线短，工艺简单，操作方便，收率高，适合工业化生产。本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种富马酸沃诺拉赞(I)的制备方法，

该方法以5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)为原料，在碱性条件下，使用钴催化剂催化(II)与还原剂和甲胺盐酸盐的还原胺化反应，得到5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲胺甲基-1H-吡咯，然后与富马酸成盐得到富马酸沃诺拉赞(I)。

本发明所述的钴催化剂为钴盐和配体的混合物，钴盐与配体的摩尔比是1∶0.5-5，优选1∶1.25。