[发明专利]一种劳拉替尼游离碱的晶体

说明书

本发明公开了一种(10R)‑7‑氨基‑12‑氟‑2,10,16‑三甲基‑15‑氧代‑10,15,16,17‑四氢‑2H‑8,4‑(次甲基桥)吡唑并[4,3‑h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环‑3‑甲腈(劳拉替尼)游离碱的晶体，该晶体使用Cu‑Ka射线进行测定的X‑射线粉末衍射图谱中，至少包含以下特征峰：衍射角2^θ值为7.85±0.2°、12.21±0.2°、17.16±0.2°、17.92±0.2°、20.59±0.2°和23.44±0.2°；所得的晶体稳定性好，适于工业化生产。此外，本发明还提供所述晶体的制备方法和药用组合物。

技术领域

本发明涉及药物化合物的晶体，特别涉及(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈晶体及其制备方法和药用组合物。

背景技术

美国专利US20160115178中描述了一种抑制异常细胞生长的化学物质，特别是(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈溶剂化物。2018年11月2日，(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈(劳拉替尼，商品名：Lorbrena)，属于第三代间变性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，用于治疗接受克唑替尼和至少一种其它ALK抑制剂治疗之后疾病发生恶化，或接受艾乐替尼(Alectinib)或色瑞替尼(Ceritinib)作为第一个ALK抑制剂治疗但疾病恶化的ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

美国专利US8680111中描述了一种抑制ALK驱动的癌细胞增殖的方法，特别是使用化合物(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈，用于治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者，其有效性更佳。

美国辉瑞公司(Pfizer)在中国专利申请文件CN107849060A(公开号)中描述了(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈(劳拉替尼)游离碱的结晶形式及制备方法，更进一步描述了药物组合物和使用组合物治疗异常细胞生长诸如癌症的方法。

(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈有一定的脂溶性，但难溶于水，而不同晶型的溶解度存在差异，从而影响其药物组合物体外的溶出、释放，进而影响到药物在体内的生物利用度。所以，研究和制备(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈的不同形态结晶具有不可估量的前景。

发明内容

本发明首要目的是提供一种(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈晶体，该晶体具有脂溶性好、较好稳定性、便于工业化生产等优点。