[发明专利]一种基于酪氨酸偶联的环肽化合物及其制备与应用

说明书

本发明涉及一种基于酪氨酸偶联的环肽化合物及其制备方法与应用。所述环肽化合物制备方法如下：将式(I)所示化合物溶于水中，加入氧化剂、铜催化剂、添加剂和表面活性剂，常温反应完全后，反应液经分离纯化得到式(II)所示环肽化合物；本发明的有益效果主要体现在：(1)本发明提供了一种基于酪氨酸偶联的环肽化合物，可作为鲁比扬宁类药物母环用于制备基于酪氨酸偶联的环肽化合物；(2)本发明扬宁类药物母环制备方法可以使原来的9步反应合成为一步，具有简单、高效、便捷等特点。

(一)技术领域

本发明涉及一种基于酪氨酸偶联的环肽化合物及其制备与应用。

(二)背景技术

环肽是指以氨基酸肽键形成的化合物，在植物化学中这一概念被扩大成以酰胺键形成的一类化合物，因此范围被扩大至包括有机胺类和大环生物碱类，根据成环与否分为环肽和直链肽。已报道的环肽类化合物具有多方面的生物活性，包括抗肿瘤、抗HIV、抗菌、抗疟、安眠、抑制血小板聚集、降压、抑制酪氨酸酶、抑制环氧化酶、抑制脂质过氧化酶、雌性激素样、免疫抑制等生物活性。

酪氨酸是一种非必需氨基酸，化学名称为2-氨基-3-对羟苯基丙酸，它是一种含有酚羟基的芳香族极性α-氨基酸,在人及动物体内由苯丙氨酸羟化而产生。它参与多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素的生成，有调节情绪，刺激神经系统的作用。此外还帮助加快身体新陈代谢，治疗慢性疲劳等疾病。酪氨酸的升高和降低会引发高酪氨酸血症和苯丙铜尿症等多种疾病的形成有关。目前，酪氨酸保健品已广泛应用于治疗过敏，头痛，帕金森氏症和药物戒断反应。

鲁比扬宁是一种高效的抗肿瘤天然产物，其活性依赖于融合的酪氨酸残基的糖基化。鲁比扬宁是这个家族的一类特殊化合物，是由两个丙氨酸氨基酸(L-Ala，D-Ala)、三个修饰的酪氨酸残基组成的六肽大环，其中两个残基形成融合的酪氨酸。通过两个残基形成融合的酪氨酸母核是鲁比杨宁类化合物重要的结构，因此，药物母核的合成具有重要的意义。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种基于酪氨酸偶联的环肽化合物及其制备方法，以及其作为酪氨酸母核在制备鲁比扬宁类药物中的应用。

本发明采用的技术方案是：

一种基于酪氨酸偶联的环肽化合物，结构如式(II)所示：

式(II)中，R1为氢，乙酰基，叔丁氧羰基，芴甲氧羰酰氯，氨基酸或多肽链；R2为氢，C1～C10烷基，取代芳基，氨基酸或多肽链。

优选的，所述环肽化合物为下列之一：

本发明还涉及制备所环肽化合物的方法，所述方法包括：将式(I) 所示化合物溶于水中，加入氧化剂、铜催化剂、添加剂和表面活性剂，常温反应完全后，反应液经分离纯化得到式(II)所示环肽化合物；所述添加剂为下列之一：乙酸银，三氟乙酸银，碳酸银；所述氧化剂为下列之一：过硫酸钾或二氧化锰，二醋酸碘苯，苯醌，三氯化铁；所述铜催化剂为下列之一：醋酸铜、氯化铜或二乙酰丙铜；

式(I)、(II)中，R₁为氢，乙酰基，叔丁氧羰基或芴甲氧羰酰氯； R₂为氢，C1～C10烷基，取代芳基。

所述分离纯化方法如下：向反应液中加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有机层经过硫酸镁干燥、过滤、常温下旋转蒸除溶剂，即得粗品，将粗品进行硅胶柱层析，以体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3～0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压除去溶剂，干燥，得到式(II)所示环肽化合物。

优选的，所述氧化剂、添加剂、铜催化剂与化合物(I)的物质的量之比为1～5：1～5：0.1～2：1。