[发明专利]一种催化制备二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物的方法

说明书

本发明公开了一种催化制备二氢[1，2，4]三唑并[1，5‑a]嘧啶类衍生物的方法，属于医药化工技术领域。本发明的一种催化制备二氢[1，2，4]三唑并[1，5‑a]嘧啶类衍生物的方法，是以芳香醛、β‑酮酸酯和3‑氨基‑1，2，4‑三唑为反应原料，以乙醇‑二甲基甲酰胺水溶液为反应溶剂，在磁性纳米磺酸催化剂的催化作用下来反应制备二氢[1，2，4]三唑并[1，5‑a]嘧啶类衍生物的。该方法具有产品收率高、制备工艺简单、催化剂循环使用次数多、反应原料利用率高以及易于工业化大规模生产等优点。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，更具体地说，涉及一种医药中间体二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物的催化制备方法。

背景技术

嘧啶类化合物是指分子结构中含有两个氮原子的六元杂环化合物，在医药、农药和染料等领域应用广泛，还可以作为研制抗癌药物的先导物。其中二氢嘧啶类作为一种不可或缺的嘧啶类化合物，其衍生物具有潜在的药理活性和生物活性，可以作为血管内皮细胞生长因子受体2和TIE-2活性抑制剂，同时还具有对抗肿瘤细胞活性。此外，含有三唑结构的化合物也是重要的医药、农药和染料中间体，尤其在医药领域，三唑药效团比咪唑具有更低的毒性并呈现出多种生物活性，如抗真菌、抗菌、抗结核、抗病毒等。因此，同时含有三唑和嘧啶结构的二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物的制备已成为近几年医药中间体研究与开发的热点和重点之一。

截止目前，二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物的合成方法根据反应原料和催化剂的不同分为很多种，其中对于催化剂的选择就包括传统的布朗斯特酸，比如对甲苯磺酸、醋酸、氨基磺酸等，但是上述催化剂均不能循环使用，会带来大量的废酸，从而危害环境。

基于此，有些研究者采用了固体酸来进行代替，比如阿布拉江·克依木等采用了固体酸性离子交换树脂Amberlyst-15作为催化剂，以乙醇作为反应溶剂，以芳香醛、β-酮酸酯、3-氨基-1，2，4-三唑为原料经过三组分一锅法合成了一系列的二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物，催化剂Amberlyst-15可以循环使用4次，催化活性未有明显降低(Amberlyst-15催化下的二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶类及二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶类衍生物的一锅法合成[J]，有机化学，2019，39：1945～1952)。但上述合成方法仍有以下不足之处：1、催化剂的制备比较繁琐，循环使用次数较低；2、反应溶剂乙醇不能循环使用，经济效益较低；3、产品的提纯过程比较复杂，产率较低；4、催化效率较低，反应时间较长。

发明内容

1.要解决的问题

本发明的目的在于克服现有二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物制备工艺存在催化剂催化效率较低，反应时间长，催化剂的循环使用性能较差等问题的不足，提供了一种催化制备二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物的方法。本发明以磁性纳米磺酸作为催化剂来催化制备二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物的效率较高，所得产品收率高，催化剂循环使用次数多，且该制备工艺简单，易于工业化大规模生产。

2.技术方案

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

本发明的一种催化制备二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物的方法，是以芳香醛、β-酮酸酯和3-氨基-1，2，4-三唑为反应原料，以乙醇-二甲基甲酰胺水溶液为反应溶剂，在磁性纳米磺酸催化剂的催化作用下来反应制备二氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物的，其化学反应式为：