[发明专利]一种合成AMG837的方法

说明书

本发明涉及合成化合物的方法，具体涉及合成AMG837的方法，所述方法包括：使中间体E与丙炔反应制备中间体D的步骤，使中间体D脱保护制备中间体B的步骤，使中间体B和中间体C反应制备中间体A的步骤，使中间体A水解的步骤本发明以Sonogashira C(sp)‑C(sp³)不对称交叉偶联反应为关键步骤，构建AMG 837的手性C‑C键，显著缩短了合成路线，总收率可达10％，反应条件比较温和，可重复性较好，易于进行工业化扩大合成，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明涉及合成化合物的方法，具体涉及合成AMG837的方法。

背景技术

当今世界，随着经济高速发展和工业化进程的加速，人类健康面临的非传染性疾病威胁正日益增重，其中的糖尿病和随之而来的合并症更是危害健康的无情杀手。根据国际糖尿病联盟统计，在2000年全球有糖尿病患者1.51亿，而目前全球有糖尿病患者2.85亿，按目前速度增长的话，估计到2030年全球将有近5亿人患糖尿病。

2型糖尿病是一种进展性的疾病，随着2型糖尿病的进展，血糖有逐渐升高的趋势，控制高血糖的治疗强度也应随之加强。生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施，应该贯穿于糖尿病治疗的始终。如果单纯生活方式不能使血糖控制达标，应开始药物治疗。

G蛋白偶联受体，又称为7α螺旋跨膜受体蛋白，是体内最大的蛋白质超家族。迄今为止已有大量G蛋白偶联受体被发现，虽然他们的序列同源性较低，但在结构上都具有7个跨膜α螺旋结构，且均能与胞内的G蛋白结合并激活细胞内信号通路。GPR40是发现较晚的一种G蛋白偶联受体，它可以被中、长链脂肪酸所激活，故又被称为游离脂肪酸受体1，以体内中长链自由脂肪素为配体，促进胰岛β细胞Ca²⁺内流，分泌胰岛素，也可促进肠道L和K细胞分泌胰高血糖素样肽1(GLP-1)和抑胃肽(GIP)，从而抑制餐后血糖升高。GPR40激动剂通过激活GPR40受体及上述通路，促进胰岛素分泌，降低餐后血糖浓度。最早进行药物研究的GPR40激动剂是安进公司的AMG-837。

目前，关于AMG-837的合成已经有若干条路线，比如Chem.Asian J.2011,6,1778–1790.、Org.Process Res.Dev.2011,15,570–580.、Tetrahedron 66(2010)4730e4737.、Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,7532–7535.的报道，但是这些方法存在路线长、产率低、需要手性拆分或者使用昂贵的金属催化剂等问题，因此，探索AMG-837的新型合成路线是有必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成AMG837的方法。

为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种合成化合物AMG837的方法，所述方法包括：

使中间体E与丙炔反应制备中间体D的步骤，

使中间体D脱保护制备中间体B的步骤，

使中间体B和中间体C反应制备中间体A的步骤，

使中间体A水解的步骤

进一步地，所述使中间体E与丙炔反应制备中间体D包括使中间体E在与CuTc、Cs₂CO₃、配体存在下与丙炔反应，所述配体为其中，R¹为氢或甲氧基，R²为氢、苯基或丁基，所述R选自以下结构：环己基、萘基、苯基、R³选自烷基、烷氧基、三氟甲基、卤素、苯基、苯氧基，m表示1～5的整数，当m≥2时，所存在的2个以上的R³相同或不同。

进一步地，所述R选自以下结构：