[发明专利]苯并嗪-4-酮类化合物、其制备方法及医药用途

说明书

本发明涉及作为糖原磷酸化酶抑制剂的式(I)苯并嗪‑4‑酮化合物、其制备方法及其用于治疗和/或预防与糖原代谢异常相关的疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及作为糖原磷酸化酶抑制剂的苯并嗪-4-酮化合物、其制备方法及医药用途。

背景技术

肝脏是禁食状态下调节血糖的重要器官。据估算，在禁食过夜之后，74％的空腹血糖来源于肝脏的糖原分解，其余的来源于肝脏的糖异生。在2型糖尿病患者中，肝脏葡萄糖的生成速率显著增加，肝脏葡萄糖产生偏高。因此，抑制肝脏葡萄糖生成已成为研制新型抗糖尿病药物的重要靶标之一。

目前在临床上，二甲双胍这一临床上首选的降糖药，被认为主要是通过抑制肝脏糖异生作用来降低血糖；而在糖原降解领域，尚无有效的作用药物。而对于那些空腹血糖14mg/dl(7.8mM)的2型糖尿病患者，抑制肝脏糖原降解，从而降低其肝糖输出，有助于降低其空腹血糖。

糖原磷酸化酶(glycogen phosphorylase)是催化糖原降解(glycogenolysis)的关键酶，该酶催化糖原的磷酸解，产生的葡萄糖-1-磷酸在磷酸葡萄糖变位酶的催化下转变成葡萄糖-6-磷酸，后者在葡萄糖-6-磷酸酶催化下生成葡萄糖，血糖升高。仍然需要能够抑制糖原磷酸化酶，从而抑制肝脏糖原降解的药物。

CN103497181A公开了一种苯并氮杂酮类化合物，其对糖原磷酸化酶具有很好的抑制活性，但其所存在的问题是在体内的半衰期太短，服药后很快就会被机体代谢掉，生物利用度低，从而严重影响了疗效。

发明内容

本发明提供了一种具有糖原磷酸化酶抑制活性的式(I)所示苯并嗪酮化合物、其制备方法及医药用途。本发明的式(I)化合物因为能够抑制糖原磷酸化酶，从而可用于预防和/或治疗与糖原代谢异常相关的疾病。特别是，本发明的化合物在体内的半衰期长，生物利用度高，提高了疗效。

根据本发明的一个方面，本发明涉及如下式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

X₁、X₂、X₃和X₄全为C或者X₁、X₂、X₃和X₄之一为N而其他的必须为C；

R₁和R₁’各自独立为H、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基；

R₂和R₂’各自独立为H、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基；

R₃为H、1-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烯烃基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链炔烃基、非取代或X取代的芳基、非取代或X取代的杂芳基；

R₄和R₅各自独立为H、1-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烯烃基、2-20个碳的非取代的或X取代的直链或支链炔烃基，R₄和R₅任选可以成环；

Y为CHR₆、NH、O、S；