[发明专利]一种司美替尼及其衍生物的新剂型及制备方法

说明书

本发明涉及司美替尼及其衍生物的新剂型，以减轻使用司美替尼后产生的白细胞下降、皮疹、腹泻、疲劳的不良反应，属于医药领域，它是含有司美替尼及其衍生物为活性成分的常释部分与缓释部分制备而成的制剂；其中，所述常释部分与缓释部分所含有的司美替尼及其衍生物摩尔比为10～90∶10～90。本发明还提供了该药物组合物的制备方法。根据临床试验证明，本发明药物新剂型不良反应发生率明显低于司美替尼常规片剂，为临床应用司美替尼及其衍生物提供了一种安全的新剂型。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体地，公开了一种司美替尼及其衍生物的新剂型及制备方法。

背景技术

司美替尼(Selumetinib)，化学名称为5-[(4-溴2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，由英国AstraZeneca公司研发。

司美替尼是丝裂原细胞外激酶(mitogenextracellular kinase，MEK1/2)抑制剂，通过抑制细胞外信号调节激酶(ERK/2)及激活半胱氨酸蛋白酶(caspase)通路明显抑制ERK1/2的磷酸化。目前主要用于胆管癌、大肠癌、非小细胞型肺癌(NSCLC)等的癌症的临床研究。对87例突变型NSCLC患者进行双盲、随机研究，司美替尼与多西紫杉醇(DOC)联合组和DOC与安慰剂联合组比较，总生存时间分别为9.4月和5.2月，PFS分别为5.3月和2.1月，RR分别为37％和0％，差异有显著性。

同时司美替尼是第一个用于甲状腺癌临床试验的小分子MEK抑制剂。在131I难治性甲状腺乳头状癌的Ⅱ期临床研究中，39例患者每天口服司美替尼(100mgbid)，共28d，结果显示，其中21例患者病情稳定(54％),11例病情恶化(28％),49％的患者病情稳定达16周,36％的患者病情稳定24周，无进展生存期32周。有研究使用司美替尼(75mgbid)治疗20例甲状腺癌患者4周后发现，司美替尼可以使131I难治性甲状腺癌患者碘的摄取与滞留增加。

据新英格兰医学杂志的一篇文章报道，来自于美国国家癌症研究所的一个1期临床研究，主要针对1型神经纤维瘤病的患者。研究使用了小分子靶向肿瘤治疗药物司美替尼治疗1型神经纤维瘤病患者的丛状神经纤维瘤(plexiform neurofibroma)，总共24位患者，平均疗程大概在30个月左右。结果还是十分鼓舞人心的，大概71％的(24位患者中有17位)患者出现了瘤体超过20％的减小。

现有研究发现口服司美替尼片剂的主要不良反应有白细胞下降、皮疹、腹泻、疲劳等，严重的不良反应限制了其进一步应用。

发明内容

针对上述现有技术问题，本发明公开了一种司美替尼及其衍生物的新剂型及其制备方法，以缓解司美替尼这种具有良好前景的抗癌药物的不良反应。

下面阐述本发明的第一个方面：

一种司美替尼及其衍生物的新剂型，其特征在于，由含有司美替尼及其衍生物为活性成分的常释部分与缓释部分混合制备而成的制剂：

其中，所述常释部分与缓释部分所含有的司美替尼及其衍生物的摩尔比为10～90∶10～90。将司美替尼制成同时包含常释和缓释部分，利用常释部分，快速的在靶点积累有效药物浓度，利用缓释部分，防止血药浓度起伏过大，降低不良反应的发生。

进一步的，一种司美替尼及其衍生物的新剂型，所述缓释部分的辅料选自不溶于水或水溶性较小的高分子聚合物、生物溶蚀型材料、亲水凝胶类材料、纤维素衍生物、固体分散体载体材料中的一种或者多种。优选生物溶蚀型材料，生物相容性好，载药量大，药物释放速度平稳。

进一步的，一种司美替尼及其衍生物的新剂型，所述难溶性载体选自纤维素、含有季铵基的聚丙烯酸树脂、胆固醇中的一种或多种。司美替尼因其在水中溶解度小使得药物的临床应用受到限制，将司美替尼通过难溶性载体包裹,是对水难溶性药物进行增溶的一种行之有效的方法。