[发明专利]复制蛋白A靶向的铂类化合物

说明书

本发明公开复制蛋白A靶向的铂类化合物，以四价顺铂通过轴向羟基位置与RPA(复制蛋白A)小分子抑制剂结合并引入脂肪烃链合成的一系列铂类抗肿瘤化合物。该类铂类抗肿瘤化合物本身具有抑制RPA活性和肿瘤特异性选择的优点，因而显示出优于经典铂类药物的抗肿瘤活性，并显示出克服临床铂类药物耐药的潜力。

技术领域

本发明属于铂类化合物技术领域，更加具体地说，涉及一类基于DNA损伤修复的铂类化合物抗肿瘤活性、减轻毒副作用及克服临床铂类药物耐药的研究。

背景技术

恶性肿瘤，时刻威胁着人类健康及生命安全，对恶性肿瘤的治疗研究具有十分重要的价值和意义。提高化疗药物的靶向性、选择性及安全性，是当前新型抗肿瘤药物的研发趋势。以顺铂(cisplatin,CDDP)为代表的铂类药物在临床肿瘤治疗(如卵巢癌、非小细胞肺癌)中起到了至关重要的作用，50％以上的肿瘤化疗需要铂类药物的参与。但是，肿瘤耐药极大地限制了该类药物的发展。80％以上的上皮性卵巢癌患者由于铂药耐药从而导致肿瘤复发，化疗失败。

从铂类药物作用的分子机制我们可知，由于铂类药物的作用靶点为DNA，可与DNA发生链间或链内交联，形成DNA加合物，致使DNA损伤，阻碍DNA复制、转录，最终引起细胞凋亡。因此，DNA损伤修复与铂类药物的化疗效果、肿瘤耐药密切相关。研究表明，核苷切除修复(nucleotide excision repair,NER)与同源重组修复(homologous recombination,HR)可大大降低铂类药物的化疗效果，因此，选择性地对二者进行抑制，可进一步增强肿瘤细胞对铂类药物的化疗敏感性。

复制蛋白A(replication protein A,RPA)是真核细胞中主要的单链结合蛋白，包含RPA1，RPA2和RPA3三个亚单位，在DNA复制和损伤修复过程中起着重要的作用。DNA复制时，RPA具有解链、结合单链模板并维持DNA连续复制的功能；DNA损伤时，RPA作为重要的DNA损伤修复蛋白，在核苷酸切除修复(NER)、DNA错配修复(MMR)、同源重组修复(HR)等修复过程发挥重要作用。同时，RPA与具有染色体结构维持、保护、修复功能的蛋白质聚集在DNA损伤位点，共同完成对DNA损伤的检测并进行修复。同时，DNA损伤同源修复蛋白Rad51，Rad52与RPA-ssDNA协同作用，共同完成DNA的损伤修复。RPA对NER和HR等修复方式的作用，使得铂类化疗药物的疗效的降低，肿瘤细胞的耐药性增强(Shuck S C,Turchi J J.Targetedinhibition of RPA reveals cytotoxic activity,synergy with chemotherapeuticDNA damaging agents and insight into cellular function[J].Cancer Research,2010,70(8):3189.)。近年来RPA抑制剂的发现让恶性肿瘤患者重新看到了曙光。而RPA抑制剂和铂类药物的结合将对提高抗肿瘤活性及抗肿瘤耐药具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有铂类药物不足，提供新型铂类(IV)RPA抑制剂前药的制备方法与应用，与临床药物顺铂相比，本发明铂类抗肿瘤化合物(即新型铂类(IV)RPA抑制剂前药)表现出显著优于顺铂的体内、体外抗肿瘤活性，并具有降低系统毒性、克服顺铂耐药的优点。

将RPA小分子抑制剂与铂药结合形成新型铂类(IV)RPA小分子抑制剂前药具有以下优势：(1)从化学结构角度来看，新型铂类化合物改变了先前化合物的极性、log P、跨膜转运速率等物理化学性质，进而改变铂类药物的摄取方式，以增加细胞内铂含量；同时，用Pt(IV)八面体化学构型的化学惰性，从而降低铂类药物的反应活性及毒性，并在细胞内还原、释放协同作用分子，提高了铂类化疗疗效。(2)从作用靶点角度来看，RPA抑制剂阻断了RPA-DNA相互作用。在DNA复制中，RPA抑制剂利用癌细胞的高度增殖性质，使细胞阻滞在S期，进而造成细胞凋亡。因此，利用复制蛋白A小分子抑制剂的靶向性、协同性特点，从而降低铂药被DNA修复机制的修复，克服了肿瘤细胞对铂类药物的耐药性。