[发明专利]聚（2-羧基丙烯酸）及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及聚(2‑羧基丙烯酸)及其制备方法和应用，属于医药化工领域。首先制备α‑氰基丙烯酸酯聚合物，再在碱性条件下水解聚合物的酯键和氰基，即得到聚(2‑羧基丙烯酸)。采用活性聚乙二醇修饰聚(2‑羧基丙烯酸)的羧基，即得到新型纳米药物载体；也可将聚(2‑羧基丙烯酸)包封于脂质体，即得到新型纳米脂质体，也属于纳米药物载体。新型纳米药物载体采用电荷反转的原理，用高分子的羧基主动装载荷正电荷的药物，通过血液自动靶向输送药物至血管通透性高、pH值低的病变组织，并直接释放药物进入病变组织，药物很少进入正常组织，从而提高药物对病变组织的疗效，减轻药物对正常组织的毒副作用。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及聚(2-羧基丙烯酸)及其制备方法和应用。

背景技术

纳米技术应用到医药化工领域有可能显著改善目前的一些治疗方法。纳米药物载体是粒径一般不超过200nm的一种药物传输系统，适用于运载抗癌药物以及其它毒性较大的药物。纳米药物载体的主要特点是能够靶向分布到血管通透性较高、pH值较低的病变组织例如肿瘤组织，因而能够提高所运载的药物的疗效，同时降低其副作用。与正常组织相比，肿瘤组织血管内皮细胞间隙较宽，结构完整性差，导致纳米药物被动蓄积到肿瘤组织，同时很少进入正常组织，称为 EPR效应。肿瘤的EPR效应是当前大多数抗肿瘤纳米药物发挥作用的基础。此外，在纳米载体表面修饰以具有病变组织靶向性的受体配体分子、单克隆抗体等，纳米药物载体就会具有病变组织主动靶向功能，在EPR效应的基础上更好地发挥抗肿瘤作用。

纳米药物载体种类很多，其中脂质体颇受重视。脂质体主要由胆固醇与磷脂组成，结构类似于细胞，可用于运载药物。脂质体的主要问题有两个：首先是如何装载药物，其次是如何防止脂质体被网状内皮系统吞噬和破坏及如何在病变组织释放药物。脂质体毒性低、无免疫原性、无致热原性，能够通过正常代谢而被清除，是一种比较理想的药物载体。目前的纳米脂质体药物，主要是借助于铵离子梯度主动装载药物，制备纳米脂质体药物，例如Doxil，是一种液体的纳米阿霉素脂质体。但是，这种纳米脂质体阿霉素制备工艺复杂，稳定性差，而且在肿瘤组织部位难以主动释放药物。

发明内容

为解决现有技术存在的问题，本发明提供一种新材料聚(2-羧基丙烯酸)的制备方法，以及采用聚(2-羧基丙烯酸)所开发的新型纳米药物载体的制备方法和应用。本发明的技术方案如下：

聚(2-羧基丙烯酸)的制备方法，先制备α-氰基丙烯酸酯聚合物，再在碱性条件下水解聚合物的酯键和氰基，透析除去杂质，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。

本发明同时请求保护按照所述制备方法制备得到的聚(2-羧基丙烯酸)。

本发明请求保护所述的聚(2-羧基丙烯酸)的应用，为将聚(2- 羧基丙烯酸)制备成为纳米药物载体。

进一步的：所述的纳米药物载体的制备方法为：用活性聚乙二醇修饰聚(2-羧基丙烯酸)的部分羧基，未被修饰的羧基用于运载荷正电荷的药物，即得到一种具有主动装载(pH≥7.4)和释放(pH≤6.5) 荷正电荷药物功能的新型纳米药物载体。

进一步的：所述的纳米药物载体的制备方法为将聚(2-羧基丙烯酸)包封于脂质体，即得到一种具有借助pH值梯度主动装载(pH≥7.4) 和释放(pH≤6.5)荷正电荷药物功能的新型纳米脂质体，也属于纳米药物载体。

进一步的：纳米药物载体以反转电荷的原理主动装载和释放药物。

进一步的：纳米药物载体通过血液靶向输送药物，纳米药物载体蓄积到血管通透性高、pH值低的病变组织，并直接释放药物进入病变组织，药物很少进入正常组织，所运载的药物对病变组织疗效增强，对正常组织毒副作用减轻。

本发明同时请求保护聚(2-羧基丙烯酸)，化学式为： -[CH-C-(COOH)₂]_n-。

更具体优选的制备方法和应用如下：