[发明专利]一种依鲁替尼的制备方法

权利要求书

1.一种依鲁替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)准备制备容器，对制备容器进行消毒处理后，进行密封检测，检测完成后，进行预热，预热完成后往设备内部填充氮气，再往制备容器中沿内壁倾倒有机溶剂，然后倒入3-氨基-4-氰基吡唑，进行混合搅拌，搅拌完成后，加入乙酸甲脒，再进行均匀的混合，得到混合物；

2)往步骤1)中3-氨基-4-氰基吡唑与乙酸甲脒发生热反应，混合物反应结束后冷却至室温析出白色固体，过滤出白色固体，再将白色固体与N-卤代丁二酰亚胺放置在反应容器中进行混合，再加入催化剂和环化剂，加入PH试剂进行中和，室温搅拌至反应结束后浓缩溶剂，将浓缩后的溶剂进行过滤，滤液中加入无水硫酸钠干燥，静止一段时间后，进行干燥，最后的到中间体1；

3)将步骤2)中的中间体1溶于二氯甲烷中，再加入冰乙酸和还原剂，室温反应至结束后加入饱和碳酸钠溶液调节反应体系的PH为碱性，最后加入乙酸乙酯再加入催化剂进行混合均匀，最后进行萃取，降萃取得到的溶液静置一段时间后分层，最后抽取上层溶液，进行浓缩，得到中间体2；

4)将步骤3)中得到的中间体2与4-苯氧基苯基亚乙烯基二氰甲烷化合物放入反应釜内部进行混合，搅拌均匀，发生环化反应得到中间体3；

5)将步骤4)得到的中间体3与环化剂一起置物恒温加热磁力搅拌器，或微波合成仪中于60-120℃进行反应，待反应完成后，加入保护的氯化钠溶液进行稀释，在加入乙酸乙酯萃取，洗涤，静置和分层，使用设备抽取上层溶液，在使用饱和氯化钠溶液进行洗涤，静置和分层，最后抽取上层溶液，置入浓缩设备内部进行提纯，得到白色固体，即依鲁替尼。

2.根据权利要求1所述的一种依鲁替尼的制备方法，其特征在于，包括以下重量份数配比的原料：3-氨基-4-氰基吡唑、N-卤代丁二酰亚胺、丙烯酸酯、4-苯氧基苯基亚乙烯基二氰甲烷化合物、乙酸甲脒、环化剂、催化剂、有机溶剂。

3.根据权利要求1所述的一种依鲁替尼的制备方法，其特征在于，所述催化剂为钯碳或雷尼镍中的一种。

4.根据权利要求1所述的一种依鲁替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中滤液中加入无水硫酸钠干燥，静止时间为二十五至三十五分钟。

5.根据权利要求1所述的一种依鲁替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中3-氨基-4-氰基吡唑与乙酸甲脒发生热反应，热反应温度为一百摄氏度。

6.根据权利要求1所述的一种依鲁替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤2)与步骤3)中调节PH值的试剂为采用的酸为卤代酸，三氟乙酸中的一种。

7.根据权利要求1所述的一种依鲁替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中白色固体与N-卤代丁二酰亚胺混合的体积比例为一比一。

8.根据权利要求1所述的一种依鲁替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中过滤出白色固体的处理方法为将反应淬灭，固液分离，液相浓缩重结晶后即得白色固体。

9.根据权利要求1所述的一种依鲁替尼的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的有机溶剂为二甲基亚砜。