[发明专利]一种依鲁替尼的制备方法

说明书

本发明涉及依鲁替尼制备技术领域，且公开了一种依鲁替尼的制备方法，包括以下步骤：1)准备制备容器，对制备容器进行消毒处理后，进行密封检测，检测完成后，进行预热，预热完成后往设备内部填充氮气，再往制备容器中沿内壁倾倒有机溶剂，然后倒入3‑氨基‑4‑氰基吡唑，进行混合搅拌，搅拌完成后，加入乙酸甲脒，再进行均匀的混合，得到混合物。该依鲁替尼的制备方法，通过在步骤1)中，制备容器内部填充有氮气，且再往制备容器中沿内壁倾倒有机溶剂，能够有效避免空气进入设备内部进行反应，影响产品质量，且在步骤2)中，加入了催化剂和环化剂，能够有效提高设备的制备效率，缩短了设备的反应时间，提高了生产效率。

技术领域

本发明涉及依鲁替尼制备技术领域，具体为一种依鲁替尼的制备方法。

背景技术

依鲁替尼，分子式C25H24N6O2，分子量440.50，具有式I所示的结构，化学名称为1-[(3R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮，依鲁替尼是一种由美国和强生公司联合开发上市的一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的首创新药，该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合，不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织，自从2013年11月13日获得FDA批准上市以来，依鲁替尼至今已有用于套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)等5个适应症逐渐在美国获得了批准。

目前，中国专利中CN 105859728 B提出了依鲁替尼的合成方法采用原料4-苯甲氧基苯甲酸为起始原料，经酰化得到酰氯，酰氯与丙二腈反应得到中间体7，中间体7和TMSCH2N2反应得到中间体8，中间体8和水合肼关环反应得到中间体9，中间体9在甲胺中高温反应得到中间体4，中间体4和哌啶醇进行Mitsunobu反应后脱保护得到中间体5，最后中间体5与丙烯酰氯酰胺化得到目标产物依鲁替尼，该路线反应温度高，易产生大量副产物，总收率低，难以实现工业化生产要求，故而提出了一种依鲁替尼的制备方法来解决上述中提出的问题。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了一种依鲁替尼的制备方法，具备生产效率高且产品纯度高等优点，解决了现有制备方法易产生大量副产物，总收率低，难以实现工业化生产要求的问题。

(二)技术方案

为实现上述生产效率高且产品纯度高目的，本发明提供如下技术方案：一种依鲁替尼的制备方法，包括以下步骤：

1)准备制备容器，对制备容器进行消毒处理后，进行密封检测，检测完成后，进行预热，预热完成后往设备内部填充氮气，再往制备容器中沿内壁倾倒有机溶剂，然后倒入3-氨基-4-氰基吡唑，进行混合搅拌，搅拌完成后，加入乙酸甲脒，再进行均匀的混合，得到混合物；

2)往步骤1)中3-氨基-4-氰基吡唑与乙酸甲脒发生热反应，混合物反应结束后冷却至室温析出白色固体，过滤出白色固体，再将白色固体与N-卤代丁二酰亚胺放置在反应容器中进行混合，再加入催化剂和环化剂，加入PH试剂进行中和，室温搅拌至反应结束后浓缩溶剂，将浓缩后的溶剂进行过滤，滤液中加入无水硫酸钠干燥，静止一段时间后，进行干燥，最后的到中间体1；

3)将步骤2)中的中间体1溶于二氯甲烷中，再加入冰乙酸和还原剂，室温反应至结束后加入饱和碳酸钠溶液调节反应体系的PH为碱性，最后加入乙酸乙酯再加入催化剂进行混合均匀，最后进行萃取，降萃取得到的溶液静置一段时间后分层，最后抽取上层溶液，进行浓缩，得到中间体2；

4)将步骤3)中得到的中间体2与4-苯氧基苯基亚乙烯基二氰甲烷化合物放入反应釜内部进行混合，搅拌均匀，发生环化反应得到中间体3；