[发明专利]含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途

说明书

本发明公开了含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途，本发明的一系列含有三氮唑结构的化合物具有谷氨酰胺酶抑制活性，并可用于治疗与谷氨酰胺酶功能异常或谷氨酰胺酶活性升高相关的疾病和病症。这些化合物可有效结合在谷氨酰胺酶的变构位点，导致谷氨酰胺酶的构象发生变化，阻断其发挥生物学功能。体外实验表明：本发明化合物对于各类谷氨酰胺依赖的癌细胞，如结肠癌、三阴性乳腺癌、肺癌等均具有良好的抑制活性

技术领域

本发明涉及谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途，特别涉及含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途。

背景技术

代谢重编程是肿瘤的重要标志，肿瘤通过代谢重编程以满足快速增殖的能量需求和 物质合成需求。经典的肿瘤代谢重编程有两个特点，其一是葡萄糖的有氧酵解；其二是依赖谷氨酰胺回补三羧酸循环。谷氨酰胺不仅能作为碳源回补三羧酸循环，还可为蛋白质、氨基已糖和核苷酸等生物大分子的合成提供氮源，此外还是谷胱甘肽的前体之一， 是机体对抗氧化应激维持氧化还原稳态的重要途径。谷氨酰胺酶(glutaminase，GLS)催 化谷氨酰胺脱氨基生成谷氨酸的反应，是谷氨酰胺酵解的限速酶，把持着谷氨酰胺分解 代谢的入口，机体对谷氨酰胺代谢的调控主要通过GLS实现。

谷氨酰胺高度依赖是肿瘤细胞的重要代谢特点，也称之为“谷氨酰胺成瘾”，谷氨酰胺酶(GLS)催化谷氨酰胺生成谷氨酸的反应，是谷氨酰胺酵解的第一个代谢酶。GLS 可分为肾型谷氨酰胺酶(GLS1)和肝型谷氨酰胺酶(GLS2)。大多数肿瘤中GLS1高表达， GLS2低表达。GLS1具有“促癌效应”，而GLS2具有“抗癌效应”。GLS在多种肿 瘤的发生发展过程中起重要作用。GLS对肿瘤的诊断、进展及预后评估均具有十分重 要的意义。GLS1是肿瘤代谢治疗的潜在靶点，其特异性抑制剂有望成为新型的抗肿瘤 代谢药物。

发明内容

发明目的：本发明目的是提供含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药用的盐。

本发明另一目的是提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种具有通式 (I)的含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药用的盐，及药学上可接受的载体。

本发明另一目的是提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种所述的具 有通式(I)的含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药用的盐，及药学上可接受的辅料。

本发明另一目的是提供所述含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药用 的盐的制备方法。

本发明最后一目的是提供所述含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药 用的盐在制备治疗GLS1介导的疾病的药物中的用途。

技术方案：本发明提供一种含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药用的盐，

其中，n为1-4的整数；

L为：CH₂SCH₂、CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、CH₂、CH₂S、SCH₂、CH₂NHCH₂、CH＝CH 或者

基团中的氢可以被烷基取代；-CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂基团中的单个CH₂可以被羟基取代； R₁和R₂两个基团与它们所连接的原子可以任选地一起形成环烷烃；