[发明专利]AR和BET双重抑制剂及其用途

说明书

本发明提供了一种式(I)所示的多元环化合物及其在AR和BET双重抑制剂中的用途，具体地，本发明提供了式(I)所示化合物或其光学异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐、前体药物、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物形式、代谢产物、代谢前体或其同位素替代形式在制备AR和BET双重抑制剂中的用途。实验结果表明，本发明化合物不仅能够抑制AR下游PSA和FKBP5的转录，还能抑制对蒽杂鲁胺耐药的AR‑F876L突变体转录活性，同时还能下调BRD4下游蛋白c‑Myc的表达，并且化合物对AR和BET蛋白均有较好的结合亲和力。说明本发明化合物能够同时抑制AR和BET蛋白的活性，在制备预防和/或治疗与BET蛋白相关疾病的药物上具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及多元环化合物及其在AR和BET双重抑制剂中的用途。

背景技术

雄激素受体(androgen receptor,AR)属于核受体家族，是一类配体依赖的转录因子。AR信号通路的异常调节对前列腺癌的发生、发展有重要作用，研究表明去势抵抗型前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)仍然依赖AR的作用。雄激素受体包含918个氨基酸，与其他核受体具有相似的结构和功能，它由三个重要的结构域组成，分别是DNA结合域(DNA binding domain,DBD)、配体结合域(ligand binding domain,LBD)和氮端结合域(N-terminal domain,NTD),DBD和LBD之间通过一个铰链区(Hinge)相连。存在于AR碳端的LBD是AR与配体结合的位点，决定了配体与AR结合的特异性，配体与LBD结合从而激活AR。在AR中已确定了两个转录激活功能区，即NTD结构域中的激活功能区1(activationfunction 1,AF1)和LBD结构域中高度保守的疏水口袋激活功能区2(AF2)。2010年以前，以多西紫杉醇为基础的化疗是唯一能延长转移性CRPC患者生存期的治疗方法。从2011年起，FDA陆续批准了三个AR信号通路的抑制剂，分别是于2011和2012批准的醋酸阿比特龙(Abiraterone Acetate)和恩杂鲁胺(Enzalutamide，简写为Enza)用于转移性去势抵抗型前列腺癌的治疗以及2018年刚刚批准用于非转移性CRPC的阿帕鲁胺(Apalutamide)。尽管第二代抗雄激素阿比特龙和恩杂鲁胺在临床治疗中取得了一些成功，但是临床上已经出现了耐药性。配体结合区F876L突变是对恩杂鲁胺产生耐药，使其从拮抗剂转变为激动剂的一种错义突变。此外，AR剪接突变体，尤其是缺少配体结合区的AR-v7突变是介导第二代耐药性产生的重要原因。因此，目前临床上迫切需要新型AR信号通路的抑制剂来治疗CRPC。