[发明专利]一种治疗高脂血症药物的制备方法

说明书

本发明属于药物领域，具体来说，涉及一种治疗高脂血症药物的制备方法。本发明利用化合物Ⅱ经过水解制得化合物Ⅲ，与丙酮在酸性条件制得化合物Ⅳ，再经过酰化、酸性水解及内酯化制备得到终产品辛伐他汀(Ⅰ)。本发明反应所制得产品总收率及纯度较高，杂质含量低，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种治疗高脂血症药物的制备方法，具体的说，涉及一种辛伐他汀化合物的制备方法。

背景技术

辛伐他汀是美国默克公司开发的一种以洛伐他汀为原料半合成制成的HMG-CoA还原酶抑制剂，该产品于1988年上市，1991年12月获得美国FDA批准，临床上主要用于治疗原发生高胆固醇血脂、高甘油三脂血症及其他血脂异常。在体内活性是普伐他汀的四倍，能有效预防动脉粥样硬化的发展和心脏病复发，降低非致死心肌梗死和心肌血管在形成术的危险。

现有技术制备辛伐他汀的方法主要有以下几种：

(1)专利US4444784报道的路线以加入过量的强碱进行水解，除去2-甲基酰基侧链，并同时使内酯环开环，再用TBDS选择性硅烷化保护内酯环上的羟基，然后六氢萘环C-8处的羟基用2,2-二甲基丁酸在二环己基碳化二亚胺或者2,2-二甲基氯存在下进行酰化，再用四丁基氟化铵脱保护获得终产品。

但该方法在水解和酰化步骤中需要高温以及长达56小时的反应时间，同时内酯环羟基采用硅基选择性保护不足，存在竞争反应，最终会导致产品的收率及纯度降低，副产物含量增加，给后处理带来一定的难度；且采用昂贵的硅基保护基成本较高，工艺路线的经济性相对较差。

(2)美国Merk公司申请了该路线的工艺专利(USP4820850、EP0299656B1和CN1019395B)，合成路线为将洛伐他汀进行胺化开环，开环物进行双羟基硅基保护，再进行甲胺化反应、双羟基脱保护、水解-氨化、成内酯制得终产品辛伐他汀。

但该反应中胺化开环步骤中产品收率及纯度不高，副产物较多，不利于工业化生产。

为了解决现有技术存在的一系列问题，本发明通过对现有技术进行了改进，能够解决或避免上述问题的存在，适合工业化大生产。

发明内容

本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种治疗高脂血症药物的制备方法，所使用反应原料价廉易得，反应过程可控，产品总收率及纯度较高，副产物少，适合工业化生产。

本发明反应路线如下：

本发明所提供的一种治疗高脂血症药物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

a、将化合物Ⅱ置于甲醇及氢氧化钾条件下进行回流，反应完成后降至室温，用盐酸调至pH＝2，经后处理制得化合物Ⅲ；

b、将化合物Ⅲ在酸性条件与丙酮反应制备化合物Ⅳ；

c、化合物Ⅳ与2,2-二甲基丁酸在浓硫酸环境下反应制得化合物Ⅴ；

d、化合物Ⅴ在酸性条件下脱丙叉基制备化合物Ⅵ；

e、化合物Ⅵ在五氧化二磷条件下经过内酯化制备终产物辛伐他汀(I)。

作为优选地，步骤a中化合物Ⅱ与氢氧化钾摩尔比为1:2-2.2。

作为优选地，步骤b中所述的酸为浓硫酸，所述的化合物Ⅲ与酸的摩尔比为1:1.5-3。

作为优选地，步骤c中反应操作步骤是将化合物Ⅳ缓慢滴加入到含有2,2-二甲基丁酸的反应瓶中进行反应；2,2-二甲基丁酸与化合物Ⅳ的摩尔比为1:0.9-1，所述的浓硫酸的摩尔用量为2,2-二甲基丁酸的0.5倍。

作为优选地，步骤d中所述的酸为三氟乙酸；酸的摩尔用量为化合物Ⅴ的1.5-2倍。