[发明专利]一种右布洛芬的制备方法

说明书

本发明公开了一种右布洛芬的制备方法，包括：(1)向反应釜投入甲苯后，投入布洛芬及葡辛胺，升温至76～80℃保温反应0.5h以上，将物料转入胺盐结晶釜，加纯化水后降温结晶，温度降至18～22℃后，离心分离并洗涤，干燥后得到右布洛芬葡辛胺盐；所述布洛芬：葡辛胺：甲苯：纯化水的加料比为1：0.65～0.75：7.5～8：0.01～0.02；(2)水解反应析出葡辛胺；(3)酸化反应析出右布洛芬。本申请人最终确定胺盐制备时加纯化水的体积与布洛芬重量的比值为0.01～0.02L：1kg，最终使得右布洛芬的摩尔收率高的同时右旋胺盐的熔点达到了合格标准135～140℃。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种右布洛芬的制备方法。

背景技术

将外消旋体分离出纯左旋体或纯右旋体的过程称为外消旋体的拆分，而化学法拆分则是常见的拆分方法之一。化学法使用拆分剂进行外消旋体的拆分，所用的拆分剂常是具有光学活性的有机酸碱。右布洛芬(dexibuprofen)为布洛芬的右旋体。研究发现，布洛芬的药理活性主要来自右旋体，与等剂量布洛芬消旋体相比具有更高的疗效，较小剂量即可达到治疗作用。右布洛芬与布洛芬的作用和用途相同，但前者剂量150mg和300mg分别与后者200mg和400mg疗效相当，在安全性和药动学特性方面优于布洛芬。因此需要将布洛芬拆分成右布洛芬。

对比文件：申请号为“CN02138434.7”，名称为“右旋-布洛芬的制备”公开了由外消旋布洛芬((±)I)，采用主客体结晶-反应动力控制工艺，拆分获得右旋-布洛芬((+)I)的方法。以葡辛胺，或α-苯己胺、辛可尼丁、L-赖氨酸和葡甲胺((+)II)为主体，外消旋-布洛芬((±)I)为客体，乙醇(III)为溶剂，在常压和温度10～85℃下发生成盐反应。右旋-布洛芬((+)I)与主体拆分剂((+)II)所生成的盐((+)I·(+)II)以晶体形式析出，而左旋-布洛芬((-)I)与拆分剂((+)II)所生成的盐((-)I·(+)II)则溶解在溶剂中。分离出((+)I·(+)II)盐，先在水中，用NaOH溶液调pH≥10，滤出固体(+)II后，用盐酸调pH1～2，析出(+)I。溶在溶剂中的盐(-)I·(+)II，经消旋化回收((±)I)，再行拆分。各步操作严格控制物料比和温度，从而控制(+)I的拆分率和质量。一次拆分率27～33％，(+)I质量含量≥99.5％，比旋光度[α]D为56～59°。虽然该对比文件制备的拆分率高，然而按照工艺条件反应，制备的右旋胺盐熔点严重偏低，经过水解、酸化制得右布洛芬左旋体含量严重超出合格标准。如何对该工艺进行改进，使得右布洛芬的摩尔收率高的同时右旋胺盐的熔点达到了合格标准，成为亟待解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术之缺陷，提供了一种右布洛芬的制备方法，使得右布洛芬的摩尔收率高的同时右旋胺盐的熔点达到了合格标准。

本发明是这样实现的：

本发明目的在于提供一种右布洛芬的制备方法，所述方法包括如下步骤：

步骤1、成盐反应制备右布洛芬葡辛胺盐：

向反应釜投入甲苯后，投入布洛芬及葡辛胺，搅拌加热升温至76～80℃保温反应0.5h以上，将物料转入胺盐结晶釜，加纯化水后降温结晶，温度降至18～22℃后，离心分离并洗净，干燥后得到右布洛芬葡辛胺盐；所述布洛芬：葡辛胺：甲苯：纯化水的加料比为1：0.65～0.75：7.5～8：0.01～0.02；其中该比值中所述布洛芬、葡辛胺的单位为kg，所述甲苯、纯化水的单位为L；

步骤2、水解反应析出葡辛胺：将步骤1所得右布洛芬葡辛胺盐加入碱性盐溶液中进行水解反应，析出葡辛胺并除去；

步骤3、酸化反应析出右布洛芬：将步骤2除去葡辛胺后的物料用盐酸调节pH至1～2后，经降温离心后得右布洛芬湿粗品，再经精制后得右布洛芬成品。